尽管药物成瘾主要是指以强迫性用药和觅药为特征的精神依赖，但是长期使用精神活性物质也会导致耐受和躯体依赖，且往往出现在药物依赖的早期，与精神依赖形成关系密切。

在20世纪90年代，许多药物成瘾领域的著名学者就一致认为，药物成瘾的本质是代偿性适应，而根据代偿性适应出现的快慢和持续时间的长短又可将其分为短时程（脱敏）、长时程（耐受与依赖）和超长时程（成瘾）代偿性适应。

虽然到目前为止，这些代偿性适应的神经生物学基础尚未完全搞清楚，彼此是否有因果关系也未完全阐明；

但一般认为，药物依赖是一个连续过程，上述不同时程的代偿性适应是相互联系的。因此，在讨论药物成瘾相关内容之前，本文先对药物耐受和躯体依赖进行论述。

一、耐受、躯体依赖的定义

耐受性（tolerance）是在反复使用精神活性物质过程中发生的，某一剂量或浓度下的精神活性物质的某一或某些药理作用与相同剂量下的初始作用相比出现减弱，或必须增加剂量方能获得初始效果的现象。

根据与药物处理时程关系的不同，可将药物耐受分为急性耐受和慢性耐受；

根据产生耐受的原因不同，又把耐受分为代谢耐受（药动学耐受）和细胞耐受（也称功能性耐受、药效学耐受）。

代谢耐受是由于精神活性物质导致肝脏代谢酶表达和（或）活性增加，使药物代谢加快，血浆药物浓度下降而引起的一种耐受。

细胞耐受主要通过药物所作用的系统（如受体、效应酶等）发生了适应性改变，使其对相应药物反应下降。

细胞耐受是最常见的一类耐受，本节所讨论的耐受即指此类耐受。

机体不但对不同精神活性物质的耐受程度不同，而且对同一精神活性物质不同药理作用的耐受程度也不一样。

交叉耐受（cross tolerance）是指机体对某种药物产生了耐受性后，往往也对具有同类药理作用的药物敏感性降低，如阿片类药物之间、巴比妥类药物之间、苯二氮类药物之间，以及苯二氮类药物与酒精之间均存在交叉耐受现象。

精神活性物质所致的依赖包括躯体依赖（physical dependence）和精神依赖（psychological dependence）两类。

躯体依赖也称为生理依赖，指反复使用精神活性物质之后机体调整内稳态而出现一种新的平衡状态（病理性适应态），处于适应态的机体需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破（突然撤药或使用受体阻断剂），将出现戒断综合征（withdrawal syndrome）。

戒断综合征是指在机体长期大剂量接触某种精神活性药物之后，突然停药或减少用量，或应用受体阻断剂所引起的一系列症状和体征。

戒断症状常常与所用药物的急性药理作用相反。

阿片类药物所引起的戒断综合征主要表现包括

精神症状、躯体症状和自主神经系统症状三方面；

可卡因和苯丙胺类兴奋剂的戒断综合征主要表现

为断药后的全身疲乏无力、精神萎靡、抑郁、睡眠延长、过量饮食等。

在停止使用精神活性物质一段时间后，主要戒断症状即可消除。

但此后较长一段时间内患者仍不能达到身心健康的良好状态，遗留有若干种难以处理的症状，如失眠、焦虑、体力不支和心境恶劣等，这些症状称为稽延症状。

戒断综合征也能通过与药物使用相关的线索诱发（条件性戒断）。戒断是引起强迫性用药行为和短期复吸的重要原因之一。

不同的精神活性物质所致的耐受性、躯体依赖性和精神依赖性的程度有很大差别，

阿片类物质的耐受性、躯体依赖性和精神依赖性均很强；

酒、巴比妥和苯二氮类药物的躯体依赖性强，精神依赖性和耐受性次之；

可卡因和苯丙胺类物质的精神依赖性强，躯体依赖性和耐受性较弱；而致幻剂可能仅有精神依赖，躯体依赖轻微，几乎可以忽略。

目前认为精神活性物质耐受和躯体依赖的分子基础

主要是药物作用的受体和受体后信号转导发生的代偿性适应性改变，

由于阿片类物质的耐受性和躯体依赖性最强，研究最为充分，因此本部分将以阿片耐受和躯体依赖为重点，介绍其形成的神经生物学机制。

二、耐受的神经生物学基础

阿片类药物的作用靶点是阿片受体。

阿片受体属G蛋白偶联受体超家族成员之一。根据分子克隆的实验结果，可将其分为μ、δ和κ三种亚型。阿片受体与Gi/o蛋白偶联。当阿片受体被激活后，进一步激活Gi/o，抑制AC活性，抑制N型电压门控钙通道、激活G蛋白调节的内向整流钾通道，使细胞膜处于超极化状态。这是阿片类激动剂急性处理产生药理作用的分子基础。

但当阿片受体长期暴露于激动剂作用下时，阿片受体本身及其偶联的信号转导过程都发生代偿性适应改变，引起耐受和躯体依赖。

就阿片受体自身而言，像许多G蛋白偶联受体一样，阿片受体在激动剂的作用下除了通过如上所述的分子机制调节细胞的生理功能和生化过程外，还产生快速脱敏和内吞，这是阿片类激动剂急性耐受的主要原因。

脱敏（desensitization）是指激动剂所致受体功能性反应的减弱或丧失，受体脱敏是对来自细胞外刺激长时间作用的一种保护性机制，具有适应性反应的意义，同时也是导致药物耐受的主要原因之一。

内吞（internalization）是指由于胞吞作用，使细胞膜表面受体进入细胞内。阿片受体产生快速脱敏和内吞的分子机制是被激活的阿片受体在G蛋白偶联受体激酶（G protein-coupled receptor kinases，GRKs）的作用下发生磷酸化，磷酸化的受体与β-arrestin结合，与β-arrestin结合的受体在质膜上处于脱敏状态，与下游信号分子G蛋白脱偶联。

结合β-arrestin的受体随后通过clathrin依赖的途径被内吞入细胞内，被内吞的受体通过特定的分选机制被溶酶体降解或再循环至细胞膜完成受体的复敏（resensitization）。阿片受体上述脱敏、内吞、再循环、降解的过程被称为受体的转运（receptor trafficking）。

除了GRKs外，在异源表达的细胞中，阿片受体的脱敏和内吞也受到与第二信使相关的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、钙调蛋白激酶Ⅱ（calmodulin kinaseⅡ，CaMKⅡ）的调节。

虽然在神经元上不同蛋白激酶调节阿片受体活性的相对重要性尚未完全阐明，且第二信使相关的蛋白激酶与GRKs和β-arrestin在阿片受体脱敏、内吞和再循环方面的相互作用亦未得到详细阐述，但是激酶介导的脱敏可能是阿片耐受形成的必需事件。

激动剂诱导的阿片受体的转运是其维持正常功能的重要方式，如果μ阿片受体内吞和再循环/复敏能力较低，不仅导致耐受和躯体依赖，而且增强奖赏效应，但降低强迫性觅药和复吸倾向性。

另外，最近研究发现，阿片受体同型之间或与其他受体之间能够形成同源或异源寡聚体，这些寡聚体表现出新的信号转导和调节特性，对阿片耐受和依赖可能有重要影响。

此外，阿片耐受除与上述阿片受体自身代偿性适应相关外，还与阿片受体信号转导通路中的某些分子（如AC）发生代偿性过表达相关。

三、躯体依赖的神经生物学基础

研究发现，蓝斑及周围灰质与阿片躯体依赖密切相关。

蓝斑是脑内最大的去甲肾上腺素能神经核团，其纤维形成上行和下行两个投射通路。向上投射至全部端脑，向下投射至脊髓，行使交感神经及对感觉传入的调控功能。

在生理情况下，内源性阿片肽通过激活位于蓝斑及周围灰质内去甲肾上腺素能神经元上的阿片受体，抑制AC活性，使神经元内cAMP浓度降低，引起靶蛋白磷酸化水平下降，最终导致其功能的下调。阿片类药物对蓝斑及周围灰质去甲肾上腺素能神经元的急性作用和内源性阿片肽作用类似。

当长期使用阿片类药物时，阿片受体及其偶联的信号转导通路被长时间过度激活，引起一系列与阿片急性作用相反的代偿性适应改变（阿片受体的代偿性适应改变已如前述）。

Sharma等于1975年首先在NG108-15杂交瘤细胞中观察到吗啡慢性处理能引起AC表达和AC-cAMP通路功能上调；其后在整体动物的特定脑区如蓝斑、VTA、NAc、杏仁核和导水管周围灰质也证明阿片慢性处理产生AC-cAMP通路的功能上调。

该过程主要表现为选择性地上调Ⅰ型和Ⅷ型AC的表达以及PKA的活性和含量（分子调控机制如前所述），使cAMP通路功能上调，其直接结果就是使阿片抑制蓝斑及周围灰质内的去甲肾上腺素能神经元功能下降，引起耐受；

此时必须加大阿片类药物的用量以抑制cAMP通路的功能上调，达到新的平衡状态（高AC活性下的平衡）。在这种代偿性适应的情况下，相同剂量下的阿片类药物所产生的药理作用减弱或消失，要获得初始阿片药理作用强度，就必须加大剂量，提示机体发生了耐受；

在此平衡点上，如果突然撤药或使用阿片受体阻断剂就会打破这个平衡，cAMP通路功能骤然异常增强，出现神经元内cAMP浓度迅速升高，称此为cAMP超射（cAMP overshooting）。

cAMP超射引起蓝斑及周围灰质内的去甲肾上腺素能神经元放电增强，去甲肾上腺素释放增加，影响中枢及自主神经系统功能，引起典型的戒断症状

。阿片类物质引起蓝斑去甲肾上腺素能神经元AC-cAMP通路超敏（AC-cAMP pathway hypersensitization）如彩图3-2所示。蓝斑神经元的过度反应与阿片戒断的躯体表现直接相关，因此蓝斑AC-cAMP通路功能的代偿性上调被认为是阿片躯体依赖的重要神经生物学基础。

另外，长期使用阿片、可卡因等精神活性物质后，伏隔核内也会形成包括CREB激活在内的cAMP通路功能上调，CREB可使强腓肽的合成增加，这与戒断早期的负性情绪（如焦虑、欣快感缺失等）有关。

使用阿片类物质较短时间即可产生躯体依赖，躯体依赖及戒断症状在成瘾中的作用随药物使用目的不同而有所区别。

例如，癌症患者使用阿片类药物治疗疼痛，患者会产生躯体依赖，但一般不会出现强迫性用药，较少形成成瘾。

而对于药物成瘾者而言，撤药后的戒断症状（包括躯体戒断症状和抑郁、焦虑等负性情绪）是导致复吸的重要诱因之一。

图3-2　阿片类药物激活μ阿片受体产生的急性效应及慢性处理后AC-cAMP通路超敏

ACⅠ，腺苷酸环化酶Ⅰ；ACⅧ，腺苷酸环化酶Ⅷ；PKA，蛋白激酶A；GIRK，G蛋白调节的内向整流钾通道；N-VDCC，N型电压门控钙通道 and neurobiology of addiction：an incentive-sensitization view. Addiction，2000，95（Suppl 2）