非小细胞肺癌（NSCLC）是临床最常见的肺癌分型，其精准治疗与全程管理高度依赖规范化的诊断与动态监测。为更全面地评估 NSCLC 的疾病状态，临床上常通过分子检测识别多个驱动基因与免疫标志物，这类靶点在 NSCLC 的早期诊断、疗效监测及预后评估中均具备关键临床价值。
下面就为大家盘点 NSCLC 领域公认的 10 大核心检测靶点，充分掌握这些靶点的特征与对应治疗方案，能为疾病的精准诊疗与管理提供重要参考。
非小细胞肺癌的 10 大核心检测靶点分别为：EGFR、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK1/2/3、MET、RET、HER2、PD-L1。
EGFR（19del、L858R；S768I、L861Q / G719X；EGFR 20ins）
表皮生长因子受体（EGFR）属于跨膜酪氨酸激酶受体，在癌细胞的增殖、侵袭与生长调控中发挥核心作用。EGFR 的经典突变亚型包含 19 号外显子缺失（占比约 45%）与 21 号外显子 L858R 突变（占比约 40%）两类。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是 EGFR 突变阳性 NSCLC 靶向治疗的基石药物。针对 S768I、L861Q、G719X 等非经典 / 罕见 EGFR 突变人群，阿法替尼是目前唯一获批用于 EGFR G719X/L861Q/S768I 突变晚期 NSCLC 治疗的 EGFR-TKI。
此外，EGFR 20 号外显子插入突变（EGFR ex20ins）属于罕见突变类型，在全部 NSCLC 患者中占比 1%~2%，在所有 EGFR 突变 NSCLC 病例中占 4%~10%。由于该突变不具备经典 EGFR 19del 与 L858R 突变的蛋白结构特征，常规用于常见突变的第一、二、三代 EGFR-TKI 对其治疗效果十分有限。
目前针对 EGFR ex20ins 突变阳性 NSCLC，Amivantamab 与 Mobocertinib 已获得 FDA 批准上市，但该靶点的获得性耐药机制仍有待进一步阐明。
KRAS G12C
KRAS 是 NSCLC 中突变频率最高的致癌驱动基因之一，其中 KRAS G12C 突变约占所有 KRAS 突变的 40%。流行病学数据显示，相比无吸烟史的人群，KRAS G12C 突变更多见于有吸烟史的 NSCLC 患者，且携带该突变的肿瘤通常伴随更高的肿瘤突变负荷。
KRAS 突变长期被认为是 NSCLC 患者预后不良的独立预测因子，而近年来针对 KRAS G12C 靶点的药物研发取得了突破性进展。Sotorasib（AMG510）是全球首个获批用于 KRAS G12C 突变 NSCLC 治疗的 KRAS G12C 抑制剂，随后 Adagrasib（MRTX849）也相继获批上市。
除此之外，JDQ443、GDC-6036、LY3537982、BI 1823911 等高选择性 KRAS G12C 抑制剂也处于不同阶段的临床研究中。研究证实，KRAS G12C 抑制剂与对应靶向药物联用，可缓解 KRAS 下游多通路的异常活化，延缓耐药的发生；同时该类药物与化疗、免疫治疗的联合方案，也能进一步提升 NSCLC 的整体治疗效果。
ALK
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是肺癌发生发展中的关键驱动基因，也被业内称为 “黄金靶点”。ALK 突变在肺腺癌人群中的发生率约为 5%~10%，在中国 NSCLC 患者中的突变率约为 5.6%。
针对 ALK 靶点的靶向药研发进展迅速，目前已形成多代药物布局：一代药物为克唑替尼，二代包括阿来替尼、塞瑞替尼、Brigatinib，三代 ALK 抑制剂则为 Lorlatinib。截至目前，克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼共 6 款 ALK 抑制剂已在国内获批上市。
《中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床实践专家共识》明确指出了 ALK 规范化检测的临床价值 —— 精准的检测结果是筛选靶向药适用人群、制定个体化治疗方案的核心依据。此外，ALK 阳性也被证实是 NSCLC 患者术后预后不佳的提示因素。
ROS1
ROS1 基因位于 6q22 染色体区域，编码受体酪氨酸激酶样孤儿受体。ROS1 基因融合是 NSCLC 的重要驱动突变，也是当前肺癌靶向治疗的研究热点方向。
NSCLC 人群中 ROS1 融合的阳性率约为 1%~3.4%，其中 CD74-ROS1 是最常见的融合亚型，其次为 EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1 等类型。临床研究数据显示，ROS1 抑制剂用于 ROS1 融合阳性晚期 NSCLC 患者，可实现约 72% 的整体缓解率，疗效显著。
克唑替尼是首款获批用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的靶向药物，除此之外，恩曲替尼、劳拉替尼、色瑞替尼、布加替尼、卡博替尼等药物也对该靶点具备治疗活性。
BRAF V600E
BRAF 基因编码属于 RAF 家族的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，该基因在恶性肿瘤中的整体突变频率约为 8%。BRAF 激活突变通常与 EGFR 突变、ALK 重排互斥，是 NSCLC 中一类独立的致癌驱动因素。
在 NSCLC 的 BRAF 基因突变中，V600E 型与非 V600E 型各占约 50%，其中携带 BRAF V600 突变的患者通常预后更差。BRAF 抑制剂已在黑色素瘤治疗中证实疗效，在肺癌中也展现出明确抗肿瘤活性，国内外多项权威指南均将 BRAF 基因检测列为 NSCLC 的常规推荐检测项目。
针对携带 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 患者，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案疗效显著，同时可延缓单药 BRAF 抑制剂带来的耐药问题。ESMO 指南与 NCCN 指南均推荐，该类患者疾病进展后，优先考虑达拉非尼联合曲美替尼方案，再选择化疗或免疫治疗。
此外，BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂 + EGFR-TKI 的三靶点联合方案，也有望成为 EGFR-TKI 耐药后继发 BRAF V600 突变 NSCLC 的有效治疗策略。但需要注意的是，约半数 NSCLC 的 BRAF 突变为非 V600E 型，不同亚型对 BRAF±MEK 抑制剂的应答存在差异，目前该类突变的靶向治疗循证证据仍较为有限。
NTRK1/2/3
NTRK 即神经营养受体酪氨酸激酶，其基因家族包含 NTRK1、NTRK2、NTRK3 三个成员，分别编码 TRK 家族的 TRKA、TRKB、TRKC 受体蛋白，统称为 TRK 家族蛋白。
TRK 基因融合属于染色体重排突变，是 NTRK 基因家族成员与其他无关基因发生融合，形成构象异常激活的 TRK 融合蛋白，可持续性过度激活下游细胞信号通路。无论肿瘤原发部位如何，TRK 融合蛋白均会驱动肿瘤的增殖与侵袭。
在全部 NSCLC 患者中，NTRK 基因融合的发生率仅约 0.2%。目前恩曲替尼、拉罗替尼等高选择性小分子 TRK 抑制剂已获 FDA 批准，用于携带 NTRK 基因融合的 NSCLC 患者的靶向治疗。
MET
MET 是近年备受关注的致癌驱动基因，具备极高的靶向治疗价值。NSCLC 中 MET 基因异常相对少见，主要失调形式包括 METex14 跳跃突变、MET 扩增及 MET 蛋白过表达三类。
其中发生率最高的是 METex14 跳跃突变，在 NSCLC 人群中检出率为 1.7%~4.3%。MET 突变属于独立的致癌驱动因素，且与患者不良预后相关。近年针对 MET 靶点的药物研发进展迅速，已上市的 MET 酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）涵盖克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、卡博替尼等。
克唑替尼是首款获批用于 METex14 突变 NSCLC 后线治疗的多靶点 TKI，而赛沃替尼是目前国内唯一获批上市、针对 METex14 突变 NSCLC 的高选择性 MET-TKI。但随着 MET-TKI 的广泛应用，获得性耐药问题也逐渐显现。研究显示，MET 靶向药物与免疫检查点抑制剂联用，可进一步提升免疫治疗应答率，或能解决部分 NSCLC 患者的免疫治疗原发耐药问题。
RET
RET 基因编码的 RET 蛋白，是一种具备酪氨酸激酶活性的单通道跨膜糖蛋白受体，表达于细胞膜表面。RET 基因融合是 NSCLC 中一类明确的致癌基因变异。
NSCLC 中最常见的 RET 融合亚型为 KIF5B-RET，其次是 CCDC6-RET 与 NCOA4-RET。临床数据显示，RET 融合突变更多见于无吸烟史或轻度吸烟的年轻肺腺癌患者，且通常与其他致癌驱动基因互斥。
RET 融合在整体 NSCLC 人群中的发病率约为 1%~2%，而在不携带其他已知致癌驱动突变的 NSCLC 患者中，其检出率可达约 5%。在高选择性 RET 抑制剂问世前，RET 融合阳性 NSCLC 患者主要通过含铂双药化疗，以及卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿来替尼等非选择性多激酶抑制剂获得治疗获益。
以普拉替尼、塞尔帕替尼为代表的高选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂，具备更优异的抗肿瘤疗效与可控的安全性。此外，双重 RET/SRC 抑制剂也对 RET 靶向药耐药的患者展现出了一定的治疗潜力。
HER2
人表皮生长因子受体 2（HER2）的基因变异既是 NSCLC 发生发展的驱动因素之一，也是 EGFR-TKIs 治疗后常见的获得性耐药机制。在 NSCLC 人群中，HER2 突变更常见于不吸烟的女性肺腺癌患者，且与肿瘤脑转移风险升高密切相关。
NSCLC 中 HER2 基因变异主要分为三类：基因突变（发生率 1%~4%）、基因扩增（发生率 2%~5%）与蛋白过表达（发生率 2%~30%）。HER2 突变主要分布于 18~21 号外显子，其中 83.9%~96.0% 为酪氨酸激酶结构域的 20 号外显子插入突变。携带 HER2 突变的 NSCLC 患者对常规化疗应答率低，脑转移发生率高，整体预后偏差，数据显示该人群脑转移发生率可达 47%。
阿法替尼、达克替尼、来那替尼等经典泛 HER 家族非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），对 HER2 的靶向选择性有限。波奇替尼作为强效口服 EGFR/HER2 抑制剂，抗肿瘤活性突出，但毒副反应相对明显；吡咯替尼等国产口服广谱 HER 家族 TKIs，也在 HER2 突变 NSCLC 患者中展现出积极的抗肿瘤效果。
除此之外，莫博替尼、曲妥珠单抗以及抗体药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗也均证实了良好的治疗活性，为 HER2 突变 NSCLC 患者提供了丰富的治疗选择。
PD-L1
在 NSCLC 的免疫治疗领域，程序性死亡受体 - 1（PD-1）及其配体程序性死亡配体 - 1（PD-L1）抑制剂是研究最充分、应用最广泛的治疗类别，而 PD-L1 的表达水平与 PD-1/PD-L1 抑制剂的临床疗效高度相关。
研究数据显示，NSCLC 亚型中，肺鳞癌的 PD-L1 阳性表达率普遍高于肺腺癌。《中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识》明确，对 NSCLC 患者开展 PD-L1 表达检测，既可作为伴随诊断，直接指导 PD-1/PD-L1 单抗的临床用药决策；也可作为补充诊断，辅助筛选更有可能从免疫治疗中获益的患者群体。
