维奈克拉等BH3模拟物能促使白血病细胞走向线粒体凋亡，但部分急性髓系白血病很快获得耐药。耐药细胞究竟依赖哪些新的代谢环节？2026年《Nature Cancer》发表的研究没有只用终点存活率筛选，而是以动态BH3 启动作为功能读出，找到从头AMP合成酶ADSS2。后续患者来源模型、代谢检测和抑制剂实验显示，阻断ADSS2可提高耐药细胞对维奈克拉及MCL1抑制剂的敏感性，为凋亡药物联用提供了新的机制依据。
研究路线与方法
研究者在BH3模拟物耐药急性髓性白血病（AML）模型中进行CRISPR功能筛选，以动态BH3 启动测量细胞接近线粒体凋亡阈值的程度。筛出的ADSS2经独立基因扰动、代谢通量、线粒体功能与细胞凋亡实验复核。研究又分析患者来源异种移植样本的单细胞数据，观察ADSS2活性与治疗反应的关系，并在p53缺陷等耐药模型中测试遗传抑制和研究团队开发的ADSS抑制剂与维奈克拉或MCL1抑制剂联用。
研究目的与创新点
研究目标：识别那些不一定直接杀死AML细胞、却能降低凋亡药物耐药门槛的基因。
本文创新点：把CRISPR命中与患者样本、AMP代谢、AMPK信号和线粒体自噬串联起来，解释ADSS2为何会影响BH3模拟物反应，并以药理抑制试验检验联合治疗的可行性。同时考察BCL2与MCL1两类BH3模拟物，使发现不局限于单一药物背景。从表型到代谢机制的逐层验证，也为后续药物化学优化提供了明确的实验读出。
核心研究结果
1.动态凋亡读出指向AMP合成
CRISPR筛选在耐药细胞中以BH3 启动变化排序，而ADSS2敲除成为能够提高药物诱导凋亡准备状态的关键命中。ADSS2编码从头AMP合成所需的腺苷琥珀酸合成酶，表明耐药并非只由BCL2家族蛋白的表达决定，嘌呤代谢同样影响细胞承受线粒体损伤的能力。研究在多个耐药背景中复核该现象，并观察到ADSS2活性升高与部分患者来源样本的较差维奈克拉反应相关。动态读出让研究者看到细胞在死亡前的状态变化，从而提高增敏因子的检出机会。
图1 拟BH3抗性细胞表现出ADSS2活性上调
2.阻断ADSS2削弱保护性线粒体自噬
在耐药细胞中，ADSS2相关AMP代谢有助于维持AMPK活性，促进药物处理后受损线粒体的清除，从而缓冲凋亡压力。遗传敲除或抑制ADSS2后，细胞对维奈克拉和MCL1抑制剂重新敏感。研究团队开发的ADSS拮抗剂也在临床前模型中显示与BH3模拟物的协同作用。该结果把筛选命中推进到代谢机制和药物组合层面，但不能直接等同于临床疗效。
图2 靶向ADSS在p53缺陷AML小鼠中克服VEN-R
研究总结
研究通过动态BH3表型文库筛选，发现常规终点存活率筛选可能遗漏的“凋亡阈值”调节因子，把ADSS2确认为AML耐药的代谢调控节点。后续实验证实，AMP合成与AMPK介导的线粒体自噬共同提高细胞对BH3模拟物的耐受，阻断ADSS2可恢复药物敏感性。
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