低骨量在阿尔茨海默病(AD)中经常被观察到,但其潜在机制仍然知之甚少。2025年10月9日,厦门大学许韧、Huang Jianmin、Cheng Weinan、美国威尔康奈尔医学院Matthew B. Greenblatt、共同通讯在Developmental Cell在线发表题为“The p75 neurotrophin receptor controls the skeletal stem cell niche through sensory innervation”的研究论文,该研究表明p75神经营养因子受体通过感觉神经支配控制骨骼干细胞生态位。在这项研究中,研究人员证明感觉神经是骨骼干细胞(SSC)生态位的关键组成部分。神经元或感觉特异性细胞中神经营养因子受体p75NTR的缺失,但不包括生肌细胞或交感神经细胞,导致感觉神经支配减少,脊髓刺激的稳态破坏和显著的骨丢失。尽管不能排除p75NTR在SSC中的细胞内在作用,但涉及感觉去神经支配或移植到感觉神经元特异性p75NTR缺乏的宿主中的进一步实验证实了SSC成骨受损。从机制上讲,p75NTR控制神经元骨桥蛋白(SPP1)的表达,这反过来又促进SSC的自我更新和成骨分化。值得注意的是,在AD小鼠模型中发现p75NTR-SPP1信号轴被破坏,为AD相关骨质减少提供了直接的机制解释,并强调了靶向神经控制SSC的治疗潜力。
神经系统疾病与骨骼脆性和骨质减少有着广泛但知之甚少的关联。例如,阿尔茨海默病(AD)与相对严重程度的骨质减少表现出一致的关联,这转化为骨折风险的增加。值得注意的是,骨质减少的发生和骨折风险的增加都是AD的早期事件,可能先于临床上明显的认知症状的发展,认为它们可能代表AD发病机制对骨骼的未被识别的直接生物学影响,而不仅仅是与疾病相关的行为改变的后果。需要更好地阐明神经与骨串扰的潜在机制,特别是成骨过程中神经支配的特定细胞靶点,以揭示AD相关骨质减少的潜在原因。
干细胞位于一个特殊的局部微环境中,称为生态位,由与相邻细胞、基质成分和分泌因子的物理相互作用组成,在调节多器官系统中的干细胞行为中起着至关重要的作用。解码这些干细胞与其支持生态位之间的关系已被证明是理解器官发生的生理过程以及干细胞如何调节出生后器官功能和疾病过程的关键部分。在骨骼中,骨骼干细胞(SSC)最近通过基于荧光激活细胞分选(FACS)的分离和移植相结合的方法进行了鉴定,以展示自我更新及其分化层次,并结合谱系追踪。通过这些方法定义的SSC显示了体内自我更新。通过这些方法定义的SSC显示出体内自我更新,并处于其分化层次的顶端,这些特征建立了它们的干性,使其能够用于治疗骨和非骨疾病。然而,目前对SSC生态位的解剖和功能成分的理解很差,这给激活内源性SSC治疗骨骼疾病带来了障碍。同样,使用外源性SSC的细胞治疗方法需要更好地了解SSC生态位才能实现植入。最近的研究表明,骨形态发生蛋白(BMP)和印度刺猬通路对SSC生态位有贡献,但SSC生态位在很大程度上仍然是一个新兴的研究领域。
机理模式图(图源自Developmental Cell )
感觉神经元活动的建立和维持受神经营养因子及其受体的调节。其中,低亲和力神经生长因子(NGF)受体p75NTR在大多数感觉神经元中高度表达。p75NTR与酪氨酸激酶受体1(TrkA)一起,与NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT3)和神经营养因子-4(NT4)同等结合。体内p75NTR的整体缺失导致CGRP和SP免疫反应性感觉纤维的感觉神经支配显著减少,以及小梁骨和皮质骨的显著骨丢失,表明p75NTL在调节神经骨串扰中的潜在作用。
该研究发现外周神经系统中的p75NTR-SPP1轴通过感觉神经支配在SSC驱动的成骨中发挥作用。这项研究不仅通过使用感觉神经作为起点,为SSC生态位的存在和重要性提供了直接证据,还通过靶向干细胞生态位,为治疗阿尔茨海默氏症骨质疏松症等骨质流失疾病提供了潜在的策略。
参考信息:
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00572-6
