文章来源：2016- Nat Rev Gastroenterol Hepatol-The Hippo pathway in intestinal regeneration and disease.
1. 摘要
- Hippo通路通过调控YAP1/TAZ活性，在肠道稳态、再生和肿瘤发生中起核心作用。
- 综述聚焦Hippo通路与Wnt/Notch/BMP等其他信号通路的交互，并探讨靶向Hippo的治疗潜力。
2. Hippo通路概述
- 果蝇模型：Hpo-Sav-Wts-Mats-Yki级联抑制生长，Yki激活促增殖基因（如CycE、bantam miRNA）。
- 哺乳动物模型：MST1/2-SAV1-LATS1/2-MOB1A/B级联磷酸化YAP1/TAZ，抑制其核定位；YAP1/TAZ-TEAD复合物激活促增殖基因（如CTGF、MYC）。
3. Hippo通路的调控机制
- 极性/黏附信号：细胞极性蛋白（如AMOT、Merlin）通过激活LATS或直接结合YAP1/TAZ抑制其活性。
- 接触抑制：细胞密度通过Hippo通路抑制YAP1/TAZ，维持增殖平衡。
- 应激响应：氧化应激/缺氧通过调控YAP1/TAZ活性影响肠道再生。
- GPCR信号：Gα12/13或Gαq激活YAP1/TAZ，Gαs则抑制其活性。
4. Hippo通路在肠道稳态与再生中的作用
- 果蝇中肠再生：损伤激活JNK-Jub-Wts通路，解除对Yki的抑制，Yki通过分泌Upd（激活Jak-Stat）或EGFR配体促进干细胞增殖。
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哺乳动物肠道：
- 稳态：YAP1在隐窝干细胞中表达，维持干细胞特性；MST1/2或SAV1缺失导致YAP1/TAZ过度激活，引发肠上皮过度增生。
- 再生：损伤（如DSS或辐射）通过IL-6/gp130-SFK-YAP1通路激活YAP1，促进隐窝干细胞增殖和再生。
5. Hippo与其他信号通路的交互
- Wnt通路：YAP1与β-catenin协同促进干细胞增殖；胞质YAP1/TAZ通过结合DVL或β-catenin破坏复合物抑制Wnt。
- Notch通路：YAP1-TEAD上调Notch配体（如Jagged1）和靶基因（如Hes1），维持干细胞稳态。
- BMP通路：YAP1与SMAD1/5/8协同增强BMP响应基因表达，抑制干细胞过度增殖。
- Hedgehog通路：YAP1通过IRS1激活Sonic Hedgehog效应因子GLI2（在肝癌中），肠道中机制尚不明确。
6. Hippo通路在肠道疾病中的作用
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结直肠癌（CRC）：
- MST1/2、SAV1或NDR1/2缺失导致YAP1/TAZ激活，驱动肿瘤发生。
- APC突变通过破坏β-catenin-YAP1/TAZ抑制复合物，协同促进癌变。
- 炎症性肠病（IBD）：YAP1通过IL-6/gp130通路促进黏膜再生，YAP1缺失加重DSS诱导的结肠炎。
- Peutz-Jeghers综合征：LKB1缺失通过AMPK-YAP1轴促进息肉形成。
7. Hippo通路在肝脏中的作用
- 肝脏再生：YAP1过表达导致肝肿大和肝癌；肝损伤通过YAP1激活肝细胞和胆管细胞再生。
- 肝癌机制：YAP1-TEAD上调增殖基因（如Jagged1、miR-130a），并与E2F1/HNF4α/β-catenin协同驱动肿瘤。
8. 结论
- Hippo通路通过YAP1/TAZ整合多信号网络（如Wnt/Notch），调控干细胞动态平衡。
- 靶向Hippo-YAP1/TAZ轴（如抑制TEAD结合）可能成为肠道疾病（如CRC、IBD）的治疗策略。
关键术语：YAP1/TAZ、隐窝干细胞（LGR5+）、Wnt/β-catenin、Notch/Hes1、IL-6/gp130、APC突变、TEAD转录因子。
