发表期刊：Nature Genetics
影响因子：29
发表时间：2025年11月24日
样本类型及数量：总共61例肝脏样本（10例对照、17例MASL、34例MASH）。
scRNA+VDJ：29例肝脏样本（n=6 CTRL，n = 7 MASL，n = 16 MASH）；
10xVisium：35例肝脏样本（n = 7 CTRL，n = 10 MASL，n = 18 MASH），共35张切片；
MALDI-MSI SM：27例肝脏样本（n=6 CTRL，n = 9 MASL，n = 12 MASH），共27张切片；
LCM：14例肝脏组织样本（n=4 CTRL，n = 3 MASL，n = 7 MASH），每个样本含 2 个 ROI，尺寸约 100×200 μm²。
应用技术：scRNA-seq、scVDJ-seq、10xVisium、MALDI-MSI SM、LCM
◎ 文章速览
1. 首次构建最全面的人类MASLD高分辨率空间图谱；
2. 发现并验证了转录因子MITF是调控LAMs脂质处理表型和代谢重编程（通过PGC1α-PPARγ-FAO轴）的关键主导开关；
3. 揭示了LAMs在疾病晚期通过分泌HGF发挥肝保护作用的新机制；
4. 在空间层面精准定位了MASLD相关的纤维化基因程序，并识别出中央静脉内皮细胞与肝星状细胞之间通过RSPO3-LGR6轴进行促纤维化通讯的潜在新靶点；
5. 描绘了MASLD特异的磷脂代谢空间图谱，并将其与LAMs的代谢功能相联系。
研究背景
代谢相关脂肪性肝病（Metabolicdysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是全球最常见的慢性肝病，其疾病谱涵盖从代谢功能障碍相关脂肪肝（MASL，即单纯性肝脂肪堆积）到伴有肝细胞损伤、炎症反应及不同程度纤维化的脂肪性肝炎（MASH），后者可进一步进展为肝硬化甚至肝细胞癌。目前单细胞技术虽揭示其部分细胞分子机制，明确脂质相关巨噬细胞（LAMs）等关键细胞作用，但LAMs功能调控机制仍不明；且现有研究缺乏空间信息、多组学整合工具及代谢-转录联合分析，无法体现肝脏分区特性与细胞空间互作。鉴于肝脏功能存在分区异质性，亟需整合多组学技术构建包含基因、代谢物和蛋白质的空间图谱，以在空间维度深入解析MASLD发病机制，为疾病的机制研究和治疗提供关键资源。
研究思路
研究结论
该研究整合单细胞转录组、空间转录组、空间代谢组及空间蛋白质组技术，对61例人类肝脏样本（10例健康对照、17例代谢功能障碍相关脂肪性肝（MASL）、34例代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH））开展系统分析，成功构建了首个规模最大的人类代谢相关脂肪性肝病（MASLD）肝脏空间多组学图谱。
单细胞转录组分析发现，MASLD患者中T细胞亚群与自然杀伤T细胞（NKT）显著扩增，且循环NKT细胞出现克隆性增殖，提示其在疾病进展中可能发挥重要作用。B细胞与浆细胞的比例亦随疾病进展上升。重要的是，在髓系细胞中，LAM随着疾病严重程度而显著增加，尤其在中央静脉周围区域富集，表明免疫细胞组成重塑在疾病进展中的关键作用。研究进一步发现，MITF是调控LAMs分化和脂质代谢功能的关键转录因子，其通过激活PGC1α–PPARγ–脂肪酸氧化（FAO）信号轴，增强LAMs的脂质处理能力。同时，LAMs通过分泌肝细胞生长因子（HGF）激活肝细胞的MET受体，发挥抗脂肪毒性和促进肝细胞增殖的保护作用。
空间转录组分析识别出一个与肝纤维化密切相关的基因模块（Topic5），其主要由肝星状细胞（HSCs）和中央静脉内皮细胞参与，研究发现RSPO3–LGR6信号轴可能驱动HSC激活和纤维化进程。
空间代谢组分析显示，MASLD患者肝组织中显著积聚含超长链脂肪酸的磷脂分子，且其富集程度随疾病进展而加重。整合转录组与代谢组数据发现，该磷脂异常代谢区域与LAMs的空间富集区域高度重叠，提示LAMs与病变区域的磷脂代谢重塑密切相关。进一步分析发现，编码脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）的PLA2G7在MASLD中特异表达于LAMs，并可在氧化磷脂刺激下上调。既往研究显示，氧化磷脂在肝内的积聚可诱导KCs发生铁死亡并促进纤维化，而Lp-PLA2有助于降低脂质过氧化和抑制铁死亡。基于此，研究推断LAMs在MITF调控下通过上调 PLA2G7获得对铁死亡的内在抵抗能力，从而在MASLD病理微环境中发挥稳定的代谢调节作用。
研究意义
该研究基于单细胞、空间转录组与空间代谢组的多模态整合分析，在空间维度系统描绘了MASLD患者肝脏中细胞组成、基因调控网络与代谢通路的重塑规律。机制层面，揭示了MITF是驱动LAMs脂质代谢表型的核心转录因子，并揭示了LAMs通过HGF–MET信号轴介导的肝细胞保护效应，拓展了对这一疾病关键巨噬细胞亚群的功能认知。该研究为深入理解MASLD的病理演进机制、识别关键干预靶点及开发精准治疗策略提供了重要的理论基础与数据资源。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02407-8
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