洪武十三年（1380年），明太祖朱元璋以丞相胡惟庸谋反伏诛，借机废除中书省和丞相一职，由天子亲决国政，秦、汉以来中国实行了一千六百余年的宰相制度自此正式废除。（《明史》（卷72）：“洪武九年汰平章政事、参知政事。十三年正月，诛丞相胡惟庸，遂罢中书省。其官属尽革，惟存中书舍人。”）朱元璋废除宰相制度的实质为加强君权，这符合秦始皇建立君主专制中央集权制度以来皇权不断加强、相权不断削弱的历史事实。
明朝建立初期沿袭了元朝多数政治制度，史载“先是，太祖承前制，设中书省，置左、右丞相，正一品”，但宰相职权过大导致皇权不稳，朱元璋称帝早期李善长、杨宪、胡惟庸等大权独揽，他随后借助胡惟庸谋反案大肆杀戮功臣、加强皇权。废除宰相制度后又惟恐其复活，洪武二十八年（1395年）六月，他在奉天殿敕谕文武群臣说：“自古三公论道，六卿分职。自秦始置丞相，不旋踵而亡。汉、唐、宋因之，虽有贤相，然其间所用者多有小人专权乱政。我朝罢相，设五府、六部、都察院、通政司、大理寺等衙门，分理天下事务，彼此颉颃，不敢相压，事皆朝廷总之，所以稳当。以后嗣君并不许立丞相，臣下敢有奏请设立者，文武群臣即时劾奏，处以重刑。”
宰相制度废除后相权与君权合而为一，六部直接向皇帝负责，皇帝大权独揽，因此明朝的政治体系在世界政治史上也属于罕见的专制政体。明太祖废相之前皇帝的权力常常受到相权的限制，皇室与士大夫共治天下，这和君主专制还有一段距离。但明太祖废相之后皇帝权力变得绝对，甚至可以直接处死大臣，在此之后直到清朝灭亡才是中国君主专制主义的顶峰。
朱元璋废相后直接统领六部，但由于国家事务繁多，即使勤勉如明太祖也深感疲惫。为了从琐事中解脱出来，朱元璋设置四辅官（四辅官即春官、夏官、秋官、冬官）并以儒士王本、杜佑等六人为之，其职务是与皇帝坐而论道、“协赞政事，均调四时”。然而毫无政治经验的老学究并没有帮多少忙，于是朱元璋在洪武十五年九月罢四辅官。四辅官撤销后，又仿照宋朝制度设殿阁大学士作为皇帝得顾问兼秘书，据《明史》（卷72）记载：“九月，置四辅官，以儒士王本等为之。置四辅官，告太庙，以王本、杜佑、袭𢽾为春官，杜𢽾、赵民望、吴源为夏官，兼太子宾客。秋、冬官缺，以本等摄之......十五年，仿宋制，置华盖殿、武英殿、文渊阁、东阁诸大学士......又置文华殿大学士，征耆儒鲍恂、余诠、张长年等为之，以辅导太子，秩皆正五品……大学士特侍左右，备顾问而已。”
朱元璋因为烦于庶政而设立秘书处，以正五品的内阁大学士协理文书，但这时候的内阁只是皇帝的咨询机构，并没有任何实权，据《明史》（卷72）记载：“而殿阁大学士只备顾问，帝方自操威柄，学士鲜所参决。” 建文帝即位后将秘书处提升为内阁，内阁开始参与政务。明成祖靖难夺位后，设内阁于文渊阁并召解缙、胡广、杨荣等人入直文渊阁参与机务，明朝内阁制度至此正式建立。
内阁制在最初的时候只是皇帝秘书性质的机构，但到明仁宗、明宣宗时期内阁权力快速上升（三杨辅政），据《明史》（卷72）记载：“仁宗以杨士奇、杨荣东宫旧臣，升士奇为礼部侍郎兼华盖殿大学士，荣为太常卿兼谨身殿大学士，谨身殿大学士，仁宗始置，阁职渐崇。” “迨仁、宣朝，大学士以太子经师恩，累加至三孤，望益尊。而宣宗内柄无大小，悉下大学士杨士奇等参可否。虽吏部蹇义、户部夏原吉时召见，得预各部事，然希阔不敌士奇等亲。”景泰年间，王文以左都御史升吏部尚书后进入内阁，内阁的权力因此更大；嘉靖以后，内阁大学士的朝位班次在六部之上，夏言、严嵩、高拱等人执掌内阁期间，其地位更犹如真正的宰相一般，“自是内阁权日重，即有一二吏、兵之长与执持是非，辄以败。至世宗中叶，夏言、严嵩迭用事，遂赫然为真宰相，压制六卿矣。”“世宗时，三殿成，改华盖为中极，谨身为建极，阁衔因之。嘉靖以后，朝位班次，俱列六部之上。”
三杨辅政期间（杨溥、杨士奇、杨荣），明宣宗批准内阁在奏章上由内阁大学士或大臣做出初步的建议，称为“票拟”制度，为制衡外廷又授予宦官机构司礼监“批朱”。票拟之法在于补救皇帝不见阁臣的弊端，然而内阁大臣与皇帝沟通完全依赖宦官，“然内阁之拟票，不得不决于内监之批红，而相权转归之寺人。于是朝廷之纪纲，贤士大夫之进退，悉颠倒于其手。伴食者承意指之不暇，间有贤辅，卒蒿目而不能救。”明朝宦官的权力大增，宦官专政的大门也就此开启。
从单纯的咨询机构到后来成为明朝实际上最高决策机构，首辅地位有时可比丞相，然而我们要认识到有票拟之权的明朝内阁由始至终都不是明朝中枢的一级行政机构，内阁大学士权力及地位远远不及过去的宰相，只有有实无名之地位，而没有法定地位。明末清初三大思想家之一黄宗羲对明朝内阁作出如此评价：“或谓后之入阁办事，无宰相之名，有宰相之实也。曰：不然。入阁办事者，职在批答，犹开府之书记也。其事既轻，而批答之意又必自内授之而后拟之，可谓有其实乎！”
丞相制度的废除与内阁的设立见证的是中国君主专制主义中央集权的不断加强，明朝罢中书省、废宰相使得皇帝集君权、相权于一身，虽然后来的内阁首辅也权倾一时，但其必须与内廷宦官合作才能执掌朝政，如张居正结合冯保等。清朝继承了明朝的大部分政治制度，内阁也是如此，但至康熙年间其权力开始减弱，首辅的权力被部分转移至总督，而雍正帝后军机处实质取代了内阁在重大军政决策上的地位。晚清立宪运动后，1911年中国才建立了第一个现代意义上的内阁——庆亲王内阁。
宰相不同于明朝内阁，明朝内阁也不同于现代的责任内阁，它们的兴衰反映的仅仅是君主权力不断加强的过程。
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