背景:直到免疫治疗出现之前，无EGFR/ALK敏感突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗以含铂双药化疗为基础，及部分增加贝伐珠单抗治疗。帕博利珠单抗作为一种抗PD-1单克隆抗体，已经改变了NSCLC患者的治疗策略。在PD-L1 TPS大于50%和大于1%的患者给予帕博利珠单抗单药一线治疗，还是不管PD-L1表达水平如何给予帕博利珠单抗联合含铂双药化疗治疗，帕博利珠单抗均显示了其疗效。在随机双盲的III期KEYNOTE189研究中位随访10.5个月的分析中，在无EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC治疗中，不管PD-L1表达水平如何，相比于安慰剂联合培美曲塞/铂类，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类显著提高了OS（HR 0.49;95%CI 0.38~0.64;P＜0.001）、PFS（HR, 0.52; 95% CI 0.43~ 0.64; P ＜0.001）和ORR（47.6% vs 18.9%; P ＜0.001）。且毒性可控。

在来自KEYNOTE-189的最新分析结果中，评估了自首次中期分析数据截止日期起额外的约10个月随访的有效性和安全性。肝、脑等部位的转移在转移性非小细胞肺癌中经常发生，且预后差，这种转移是否改变免疫治疗的获益程度还不确定。因此评估了肝/脑转移患者的预后。最后，为了确定帕博利珠单抗在二线治疗中的疗效，也增加PFS2进行探索性分析。

方法：患者和研究设计：患者为未治的经病理证实转移非鳞状非小细胞肺癌，没有敏感EGFR/ALK突变，ECOG PS 0~1分，有一个可测量的病灶，有足够肿瘤组织用于PD-L1评估。排除标准包括有症状的中枢神经系统转移、需糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史、活动期自身免疫性疾病或全身性免疫抑制治疗。患者被随机（2：1）分为两组，每3周给予培美曲塞/铂类+帕博利珠单抗（n=410）或安慰剂（n=206）共4个周期，然后给予培美曲塞+帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗共35个周期。其中，安慰剂联合组疾病进展患者可以转到帕博利珠单抗单药治疗。通过中央评审以RECIST1.1对肿瘤反应进行评估。

研究终点：双主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR、DOR和安全性。探索性的分析基线肝或脑转移的疗效。另外一个探索性终点为PFS2，被定义为，从随机化开始到后续治疗（包括随后的抗PD-1/L1治疗）中客观肿瘤进展或任何原因死亡的时间。

结果：总的来说，616名患者被随机分为两组:帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类(n = 410)和安慰剂+培美曲塞/铂类 (n = 206)。患者人口学特征和基线疾病特征各组间基本相似(表1)。

OS:截止到2018年9月21日（中位随访23.1个月），帕博利珠单抗联合组有213例(52.0%)患者死亡，安慰剂联合组有144例(69.9%)患者死亡。帕博利珠单抗联合组更新的中位OS (95% CI)为22.0个月（19.5~25.2个月），安慰剂联合组为10.7个月（8.7~13.6个月）（HR 0.56；95% CI，0.45~0.70）。估计24个月的OS率分别为45.5%和29.9%。无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗的添加都明显提高生存获益（见图）。

PFS:帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的中位PFS(95% CI)分别为9.0个月（8.1~9.9个月）和4.9个月（4.7~5.5个月）（HR 0.48；95% CI，0.40~0.58），估计24个月的PFS率分别为20.5%和1.5%。与OS一样，帕博利珠单抗的添加对PFS有益，而与PD-L1的表达无关(见图)。

OR:帕博利珠单抗联合组197例(48.0%)患者发生了明确的客观缓解(CR,n = 4;PR,n=193），安慰剂联合组(CR, n = 1；PR, n = 39)共40例(19.4%)。帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的DOR中位数分别为12.4个月(1.1+至29.0+个月)和7.1个月(2.4 +至22.0+个月)(+表示在最后一次疾病评估时没有进展性疾病). 帕博利珠单抗联合组中的90名患者(52.3%)和安慰剂联合组中的8名患者(26.9%)估计DOR≥12个月。不管PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合组的缓解率和DOR更高。

PFS2:帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组的PFS2分别为17.0个月（15.1~19.4个月）和9.0个月（7.6~10.4个月）「HR 0.49；95%CI 0.40~0.59」。帕博利珠单抗对于PFS2相关的获益与PD-L1的表达无关。

肝/脑转移：在总体人群中，帕博利珠单抗联合组与安慰剂联合组在肝(n = 115)或脑(n = 108)转移患者亚组中观察到OS获益。帕博利珠单抗联合组与安慰剂联合OS患者的HR在各个亚组是相似的，有肝转移和无肝转移分别为(0.62;95% CI, 0.39~0.98)和(0.58;95% CI, 0.45~0.74)，有脑转移和无脑转移分别为(0.41;95% CI, 0.24~0.67)(0.59;95% CI, 0.46~0.75)。有或无肝转移和脑转移的患者PFS也有改善。

不良反应：3-5级不良事件发生率帕博利珠单抗联合组（71.9%）和安慰剂联合组（66.8%）相似。在帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组中，分别有107名患者(26.4%)和26名患者(12.9%)发生了免疫介导的AEs和输液相关反应(任何级别)。3-5级免疫介导的AEs和输液相关反应分别为10.9%和4.5%。帕博利珠单抗联合组和安慰剂联合组中最常见的免疫介导AEs为甲状腺功能减退(7.9%)、甲状腺功能亢进(4.9%)和肺炎(4.9%); 帕博利珠单抗联合组有8例(2.0%)患者发生肾炎，其中6例发生3-4级事件。安慰剂联合组无肾炎病史。

结论：无论PD-L1表达水平或肝/脑转移，一线帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类继续证实在转移性非鳞状非小细胞肺癌中显示出持续的OS和PFS的改善，且可控的安全性和耐受性。

原文:https://doi.org/10.1200/JCO.19.03136[Updated Analysis From KEYNOTE-189:Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Non squamous Non-Small-Cell Lung Cancer]