正德十六年（1521年）4月20日，明武宗朱厚照驾崩，由于武宗死后无嗣，故在张太后（明武宗的母亲）和内阁首辅杨廷和的支持下，明武宗朱厚照的堂弟朱厚熜继位，在位时间1521年—1566年在位，年号嘉靖。
早在嘉靖皇帝由藩邸进京的时候，未即位的嘉靖皇帝与朝臣们就迎接的礼仪发生了争执，结果以朝臣的妥协告终，紧接着，嘉靖皇帝的生母进京，又发生了类似的事情，最后朝臣又做了让步。
这两件事可是说是议礼之争的导火索，从嘉靖皇帝主观来讲，他从外藩即皇帝位，对朝廷的旧臣并不十分信任，而且他不希望以过继给孝宗皇帝当养子的身份来入继大统，因此他要求追封自己的亲生父亲为皇帝，这一点标榜尊崇先师孔子礼教的大臣们是无法同意的，众大臣表现的空前团结，反对的奏章压的世宗喘不过气来，就在世宗准备让步的时候，一个叫张璁的人站了出来，帮了嘉靖皇帝一个忙，他写了一篇文章，为嘉靖皇帝追封自己的父母找了许多理论依据，而且引经据典批驳了群臣的观点，嘉靖皇帝看后深受鼓舞，张璁也得以加官进爵，成为议礼派的首领（当时的反对大臣们称为护礼派）。
朝中出现了议礼派与护礼派的对立，由于嘉靖皇帝的支持，议礼派的队伍也在不断扩大，双方的斗争也日趋激烈，经过几回合的你来我往，终于爆发了“血溅左顺门”事件。由于议礼派逐渐占据上风，护礼派群臣决定集体向皇帝进谏，于是包括九卿二十三人，翰林二十人，给事中二十一人，御使三十人等共二百余人的庞大队伍，集体跪在左顺门外，哭声，喊声震天，嘉靖皇帝派人将为首的几为大臣押入监狱，群臣情绪更加激愤，左顺门前出现骚动，世宗皇帝杀心顿起，将一百三十四人逮捕，八十六人待罪，一时间锦衣卫从四面八方围来，左顺门前血迹斑斑。左顺门事件以皇帝的胜利，护礼诸臣的失败告终，嘉靖帝终于如愿地将父亲追尊为睿宗，并将神主入太庙，跻在武宗朱厚照之上。这次事件致使许多正直的大臣或死或引退，而佞臣却乘机窃取了朝政大权，使弊政重兴。
通过这件事，嘉靖皇帝不仅实现了追封自己父亲为皇帝的愿望，而且树立了新皇的威信，开始了他的专制统治。接着通过大礼议廷杖100多名官员，并将杨慎贬到云南，逼三朝老臣杨廷和请辞并在四川新都老家去世(享年七十一岁)，同时对太监进行严厉打压，逐步掌握皇权。
继位之初，下诏废除了武宗时的弊政，诛杀了佞臣钱宁、江彬等。
嘉靖皇帝崇信道教，好神仙老道之术，一心求长生不老，他到处搜罗方士，秘方，许多人因此而一步登天，一些文人也因为给嘉靖皇帝撰写青词（道教仪式中向上天祷告的词文）而入阁成为宰相，当时民间就有“青词宰相”的说法。
朱厚熜在位的后二十多年避居西苑，练道修玄，生活日渐腐化，国家大事抛诸脑后，但是却始终通过朝廷官吏夏言，严嵩，徐阶等多位内阁大臣牢牢掌控着整个明朝的政治、财经、军事和民生大权。如严嵩善于写青词，揣测皇帝的心思，因此尽管嘉靖皇帝对严嵩的贪赃枉法了然于心，可就是不舍得处理他，由严嵩主持朝政，自己则深居皇宫专心于成仙修道。
在他在位的45年间，他竟然有20多年不上朝理事，由严嵩擅权达17年之久。严嵩立朋党，除异己，造成兵备废弛，财政拮据。倭寇扰掠东南沿海，蒙古鞑靼贵族大举入掠京畿，农民起义频繁。
明中期，蒙古鞑靼部兴起，统一了蒙古各部。至俺答汗时势力强盛。屡次率军骚扰内地，当时明朝边将为保官升职，将诸边军粮大半贿赂了当朝严嵩。以致军士饥疲，无力抵抗蒙古鞑靼部的骚扰。同时驻在边关的兵卒一方面忍受不了将领们克扣军粮，另一方面厌恶了频繁的战斗，因此经常爆发边卒的叛乱。搅的明朝的北边几乎没有安宁过。特别是嘉靖二十九年（公元1550年），鞑靼部俺答汗率军长驱直入北京郊区，烧杀抢掠数日，满意而去，吏称“庚戌之乱”。
京城被蒙古人围困，京郊地区狼藉一片，蒙古人在大明的眼皮底下烧杀抢掠，无人可挡，称"庚戌之变"。
嘉靖三十一年，嘉靖安心修道，无心国事。将国事完全托付给严嵩。严嵩对异己者进行打压排挤，例如：沈鍊，仇鸾，徐阶。
公元1542年12月21日深夜，深宫之内，却暴发了“壬寅宫变，嘉靖修道需要宫女清早为他去采露，采露工作非常辛苦，宫女们实在忍受不了，决定杀死嘉靖皇帝，以杨金英为首的宫女们趁嘉靖皇帝熟睡之时，潜入他的寝室，众人按住嘉靖皇帝，用绳子勒住他的脖子，眼看就要大功告成，由于紧张宫女将绳子系成了死扣，怎么也收不紧，这时被一个婢女发现，跑出去报告皇后，皇后马上领人来救架，嘉靖皇帝大难不死，宫女们全部被捕，几天后被凌迟处死。
由于嘉靖帝的昏愦和权臣的误国，使得东南沿海海防十分空虚，致使日本海盗大举进犯。仅嘉靖三十一年（1552年）以后的三四年间，江浙军民被倭寇杀害的就有数十万人。抗倭斗争在胡宗宪在军师徐渭的帮助下，再加上经过戚继光、俞大猷等人的不懈努力，历时十二年的长期战斗，日本强盗们终于被赶出了中国。在此之后胡宗宪被南京户科给事中陆凤仪弹劾，五十四岁时自杀，其军师徐渭入狱七年，后在戚继光的介绍下成为李成梁的儿子的老师。俞大猷被人以贪污腐化罪名诬陷，被迫回家休养。之后再次出任福兵，没曾想几年后因为部下犯错被降职，之后又升官，万历八年去世，年七十七，追封左都督。戚继光被分配到蓟门。
嘉靖三十七年三月，给事中吴时来、刑部主事董传策、张翀纷纷上书，弹劾严嵩奸贪误国，严嵩被罢官回家，严世蕃入狱，严党四分五裂，嘉靖四十四年三月辛酉，严世蕃和罗龙文被以勾结倭寇，以下犯上的罪名验明正身，押赴刑场，执行斩决。
嘉靖四十四年四月，严嵩被剥夺全部财产，赶回老家转行当了乞丐，靠沿街乞讨维持生计，受尽白眼，两年后于荒野中悲惨死去，年八十八。
由于嘉靖皇帝一心求长不老术，国家兴衰得失，他全不管。有个淳安知县海瑞，刚被升任户部主事，他见嘉靖帝如此行径，就买好了自己的棺木，诀别妻儿，遣散家僮，写了《直言天下第一事疏》，上疏死谏，嘉靖执迷不悟，仍将海端逮捕入狱。
由于长期服用丹药，嘉靖皇帝不光身体越来越差，而且脾气越来越坏，许多大臣动辄被杀头或廷杖，人人自危。嘉靖皇帝为了修炼，又大肆建造宫殿，国库极度空虚。嘉靖四十五年十二月，这位醮斋皇帝走完了他的人生道路，将皇位传给了他的第三个儿子裕王朱载垕。
