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文章题目：Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment

期刊：Cell Metab

日期：2022 Sep 6

DOI： 10.1016/j.cmet.2022.07.010

数据开源：All RNAseq datasets generated in this work have been deposited into the Gene Expression Omnibus (GEO) database(GSE185042).

概要

哺乳动物肝脏在其组织微环境中包含异质类型细胞，其在疾病状态下发生病理生理学重编，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。患者NASH患者发生肝细胞癌（HCC）的风险会增加。然而将NASH与肝癌发生联系起来的肝微环境重塑的细胞和分子机制现在仍然很模糊，作者表明饮食诱导的NASH的特征是诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）样巨噬细胞的诱导生成和肝脏中细胞毒性CD8+T细胞的减少。在NASH的重编期间，脂肪细胞分泌的内分泌因子神经调节蛋白4（NRG4）是抑制这种病理的激素检查点。NRG4缺乏加剧了肿瘤易发性肝脏免疫的诱导微环境和NASH相关的HCC，而在小鼠中，转基因NRG4过表达起保护作用。在实验中，重组NRG4-Fc融合蛋白能抑制HCC并延长实验小鼠的存活。这些发现为通过靶向NRG4激素检查点来干预肝癌提供个线索。

名词解释

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史，肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体。非酒精性脂肪性肝炎与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，其主要特征为肝细胞大泡性脂肪变伴肝细胞损伤和炎症，严重者可发展为肝硬化，尚无特殊治疗措施。

NASH患者的肝中TAM样巨噬细胞的诱导和调节

哺乳动物肝脏在其组织微环境中由异质细胞类型组成。肝脏的非实质细胞（NPC）约占总肝脏的30%，并在组织稳态、肝脏代谢和疾病发生中有重要作用。最近的单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究阐明了肝细胞的转录组学类型，内皮细胞、肝星状细胞（HSC）、胆管细胞，和各种免疫细胞类型。
如上图G大量的预测配体在 NAMs中表达, 包括 Pf4,Apoe, Spp1, and Ccl4。
小提琴图表明Trem2, Tgfbr1, C3ar1, and C5ar1 的mRNA水平在 NAMs 中比其他的亚族有更高的表达量
NASH生理病变触发肝脏CD8+T细胞减少

差异表达分析表明CD8+亚群的基因表达分析显示
在NASH中大量基因表达失调。参与TCR信号传导的几个基因mRNA表达（Cd3d、Cd3g和Lck）和在来源NASH小鼠 CD8+T的细胞因子（Ccl3、Ccl4和Ccl5）增加，可能持续刺激T细胞信号在肝损伤和炎症中的作用。
NRG4作为NASH相关HCC的激素检查点

差异基因表达分析显示1290和272个基因表现出超过 mRNA表达的2倍变化，基因本体GO分析表明，在NRG4 敲除的肝脏中表达下调的基因主要富集在参与底物氧化、脂质代谢和类固醇激素生物合成的途径。而上调基因被富集在免疫细胞粘附、白细胞活化和炎症应答中。上调基因是NAM富集的基因，包括Trem2、Gpnmb、Pf4、Ms4a7、Ctsd、Ccr2， Mmp12、H2-Ab1、H2-Aa和TGF-b配体家族。
NRG4缺乏对肝脏免疫微环境的影响
NRG4对肿瘤易发肝微环境和NASH-HCC的抑制作用

基因表达分析表明 NAM标志物（Trem2和Gpnmb）的mRNA的表达水平和其他几种富集在NAMs的巨噬细胞基因（Pf4、Ms4a7、Ccr2和 Mmp12）在TG肝脏中显著降低
重组hNRG4-Fc融合蛋白抑制癌基因诱导的肝癌

肝基因表达分析表明，与肝NAM诱导和T细胞衰竭相关基因的mRNA表达显著降低。
NRG4与NASH-HCC肝免疫微环境的相互作用

Trem2可能在NASH-HCC的发生发展的T细胞增殖中起到抑制效应。