研究背景
体内递送系统（in vivo delivery systems，IDSs）能够保护药物或核酸，但进入循环后常被单核吞噬系统清除，其中肝脏库普弗细胞（Kupffer cells，KCs）承担主要摄取作用。既有研究估计，不足5％的注射递送系统能够到达肿瘤病灶，载体优化多集中于材料和表面修饰，维持KCs清除状态的上游信号仍缺少解释。
近期，中国科学技术大学王育才、朱书和蒋为团队在发表题为《Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors》的研究。该研究从肠道菌群入手，追踪肠上皮代谢、循环信号和KCs吞噬之间的关系，并探究对其短暂干预能否改善药物和基因递送。
Targetmol为该研究提供了共13种受体激动剂与拮抗剂产品，详见文末。
菌群耗竭降低清除并改善递送
为探究肠道菌群是否影响脂质体药物的体内递送，团队在MC38结肠癌小鼠中使用广谱抗生素混合物（ABX）耗竭肠道菌群，随后静脉注射聚乙二醇化脂质体多柔比星（Doxil）。Doxil以脂质体包载化疗药物多柔比星，可在同一模型中评价药物组织分布与肿瘤治疗反应。
ABX处理后，Doxil在肿瘤中的蓄积增加，肿瘤生长受到更强抑制，小鼠生存时间延长；无菌小鼠中也观察到相近变化。团队将验证扩展至4T1乳腺癌中的脂质体甲氨蝶呤以及B16F10黑色素瘤中的溶瘤腺病毒，两类治疗同样呈现肿瘤蓄积或肿瘤控制改善。合成载体与病毒载体的一致变化，表明肠道菌群参与调节多类IDSs的宿主清除。
图1｜ 肠道菌群耗竭可增强基于IDS的疗法的抗肿瘤疗效
为确定菌群信号通过哪类宿主细胞发挥作用，团队比较了多种细胞类型特异性Myd88条件性敲除模型。其中，肠上皮细胞特异性Myd88条件性敲除小鼠（Vil1Cre-Myd88fl/fl）出现KCs摄取下降，而其他细胞类型特异性敲除未产生相同表型，研究由此转向肠上皮细胞与KCs之间的循环信号。
肠源5-羟色胺驱动肝脏清除
图2｜IEC来源的5-羟色胺可向KCs传递微生物刺激信号
肠上皮细胞被定位后，下一步需要寻找能够进入循环并作用于KCs的分子。团队筛选35种肠上皮来源代谢物，发现 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）对KCs吞噬的促进作用最突出。抗生素处理或肠上皮Myd88缺失均降低门静脉5-HT，补充5-HT可恢复纳米颗粒摄取。
肠上皮细胞特异性敲除色氨酸羟化酶1同样降低循环5-HT和KCs摄取。采用短期色氨酸缺乏饮食后降低KCs吞噬和病毒载体的肝脏摄取，由此 建立菌群、肠上皮色氨酸代谢与KCs清除之间的联系。
两类5-羟色胺受体维持KCs吞噬
图2｜5-羟色胺通过HTR2c/7-ERK信号通路激活KC的吞噬活性。
确定5-HT是循环信号后，仍需解释KCs如何感知这一分子并改变吞噬功能。团队使用4种由TargetMol提供的5-HT受体激动剂进行体内比较。HTR2激动剂CP-809101和HTR7激动剂LP-211增强了KCs对纳米颗粒的摄取，而HTR1和HTR3激动剂未产生相同变化。Htr2c或Htr7基因敲除均降低KCs吞噬，Htr2a和Htr2b基因敲除则未出现相同表型，由此将作用受体定位至HTR2c和HTR7。
5-HT处理还提高了细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化水平，并促进丝状肌动蛋白（F-actin）组装、伪足形成及吞噬相关基因表达。加入ERK抑制剂后，上述变化及纳米颗粒摄取均受到抑制，说明HTR2c和HTR7通过ERK调节KCs的细胞骨架与吞噬功能。
阻断5-HT信号提高递送与疗效
图3｜阻断5-羟色胺受体或限制膳食中的色氨酸摄入，可增强多种基于IDS的临床相关疗法的疗效。
沿着HTR2c和HTR7两个受体节点，团队使用9种由TargetMol提供的受体拮抗剂进行体内筛选，其中利坦色林（Ritanserin）和AVN-101降低KCs摄取的效果较强，联用后进一步抑制吞噬。该组合提高聚合物纳米颗粒和Doxil的肿瘤蓄积，并改善Doxil及溶瘤腺病毒的肿瘤控制。。
研究团队还从5-HT的代谢来源进行干预。短期限制膳食色氨酸使脂质纳米颗粒的肿瘤递送约提高一倍，并改善信使RNA蛋白替代治疗和溶瘤病毒治疗；补充5-HT可部分抵消这种变化。
这些结果表明，在小鼠中，阻断HTR2c/HTR7或短期限制膳食色氨酸，均可降低5-HT介导的肝脏清除，改善多类IDSs的递送和疗效。
小结
研究将肠道菌群、肠上皮色氨酸代谢、5-HT信号、KCs吞噬与IDSs疗效串联起来，说明宿主代谢状态能够影响合成及病毒载体的肝脏清除、肿瘤递送与治疗表现。
研究将体内递送的调控范围从载体设计延伸至宿主清除通路，也为提高纳米药物、核酸药物和病毒载体的组织暴露提供了新的干预方向。后续研究可进一步验证该机制在人源系统及不同疾病模型中的适用范围。
参考文献：
Wang Q, Chen Z, Zhang G, et al. Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors. Science. 2026;391(6791):eadu7686. doi:10.1126/science.adu7686
产品速递
本研究在5-HT受体亚型验证、KCs吞噬检测及体内递送评价中使用了13种TargetMol产品。
受体激动剂验证相关：
·Almotriptan
货号T21231，5-HT1B/1D 激动剂。
·CP-809101
货号TQ0130，5-HT2C激动剂
·mCPBG
货号T27987，5-HT3 激动剂
·LP-211
货号T5387，5-HT7激动剂
受体拮抗剂中核心联合干预产品：
·Ritanserin
货号T16759，5-HT2 拮抗剂
·AVN-101
货号T26690，5-HT7拮抗剂
其他受体拮抗剂筛选相关：
·BRL-15572 hydrochloride
货号T62596， h5-HT1D 拮抗剂
货号T8357，5-HT2B/5-HT2C 拮抗剂
货号T1445，5-HT2C拮抗剂
货号T4562，5-HT3 拮抗剂
货号T22964，5-HT2A拮抗剂
5-HT2拮抗剂
货号T16669，5-HT2B拮抗剂
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