冠状病毒具有ADE效应已经是很多人都知道的一个事实了，很多体内外的研究都证实了这一点，这也是研制针对新型冠状病毒疫苗上的一个重大障碍。了解冠状病毒的ADE机理将是设计出可以避免产生ADE疫苗的关键所在。
本文很干，围观的可以拉到底看结论后直接点赞。
本文将从以下三个方面展开——
ADE效应简介
冠状病毒种ADE的现象简介
冠状病毒ADE的机理
【一】什么是ADE效应？
ADE是 antibody-dependent enhancement 的缩写，中文“抗体依赖的增强作用”。
ADE或者“抗体依赖的增强作用”最早在登革病毒感染过程中被发现。
登革病毒感染引起的最主要的疾病就是登革热（dengue fever）。一般是一种自限性疾病，也就是危害不大。这是一种主要在热带亚热带流行的蚊媒传染病，也就是蚊子吸血传播的。传播媒介是我们所知的“花蚊子”，也就是伊蚊，包括埃及伊蚊和白纹伊蚊。
上面说了登革病毒感染引起的登革热主要是一种自限性疾病，但是登革病毒有四个血清型。登革病毒——dengue virus，DENV。DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4。血清型是分子生物学大发展以前用于分类的一个很重要的手段，依据的是机体产生的抗体对病毒的反应性进行分类的。
至于登革病毒分为4种血清型，也就是说如果一个人被DENV-1感染并恢复之后，这个人会产生针对DENV-1的抗体，所以一般再被DENV-1感染之后几乎不会有什么反应，相当于打过疫苗了。但是针对DENV-1的抗体并不能保护这个人免受DENV-2的感染，所以感染DENV-2之后还会发病。
而且这个人在感染DENV-1之后再感染DENV-2有可能症状会更严重，这时候就是ADE效应了。
一个人两次感染不同血清型的DENV可能会造成重症登革感染（包括登革出血热/DHF和登革休克综合征/DSS）。教科书的传统解释是1）单核细胞为登革病毒的靶细胞，初次感染之后产生的抗体（IgG）不能中和第二次另一种血清型的病毒，反而能够介导病毒通过抗体的Fc更容易感染单核细胞。使得产生的子代病毒更多。2）而过度活化的单核细胞和T淋巴细胞分泌的细胞因子会更多，让血管通透性增加，造成了出血、甚至休克这种严重症状。
所以，传统的ADE效应主要就是认为，抗体不能中和病毒，反而当了一个“特洛伊木马”，让病毒更容易感染单核细胞，这是传统的解释。2017年《科学》杂志有一篇报道拓展了这个理论，认为登革病毒的ADE效应的机理要归功于IgG1亚类抗体对于非岩藻糖化的Fc受体FcγRIIIA 具有很高的亲和力，非中和性抗体诱导体内血小板的减少，进而导致血小板减少症[1]。当时有过科普，略过。
突破性进展，登革病毒ADE效应机理解释拓展
小结：ADE效应“抗体依赖的增强作用”就是说抗体不能中和病毒，反而当了“特洛伊木马”，让病毒感染免疫细胞的能力更强，产生更多的子代病毒，造成严重症状。
【二】冠状病毒研究中发现的ADE效应。
目前我个人检索到的关于冠状病毒的ADE效应是1981年发表的（欢迎补充），研究对象是猫传染性腹膜炎病毒（ feline infectious peritonitis virus，FIPV）。
插一句，养宠物的可能知道这个“猫传腹”这个病，也可能有人知道瑞德西韦（GS-5734）的前药（GS-441524）是治疗猫传腹的特效药。
有两篇研究，一篇是过继免疫，一篇是疫苗研究。
过继免疫的意思就是把已经恢复的机体内的抗体回输给未免疫的个体，再在这些个体上进行病毒感染的评价。
Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever.[2]
幼猫过继免疫具有针对FIPV高滴度抗体的猫血清，之后再用FIPV攻击会使得免疫幼猫比对照幼猫更快的出现疾病症状（包括热血症/pyrexia、黄疸/icterus和血小板减少/thrombocytopenia），并且死亡更快（M±SEM：10±0.6天 vs 28.8±8.3天）。
疫苗研究中最早的是病毒载体疫苗，用的是消灭了天花的大名鼎鼎的痘苗病毒，改造后的痘苗病毒基因组里携带了FIPV的S基因，所以可以诱导机体产生针对S蛋白的抗体。
Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virusimmunization.[3]
利用痘苗病毒（天花疫苗）重组了FIPV的S蛋白，可以在小鼠体内诱导产生中和抗体。但是当幼猫免疫重组了FIPV-S的痘苗病毒之后再免疫只能获得非常低效价的中和抗体。而之后进行FIPV攻毒，免疫组的幼猫死亡时间比对照组（野生型痘苗病毒）更早。
但是这些早期研究的结果都提示针对“猫传腹”的疫苗研究很不乐观。养宠物的可能还知道，在8周后要给“主子”打“三联疫苗”预防猫瘟、猫鼻支、猫杯状，另外还要打狂犬疫苗。但是到现在为止“猫传腹”并没有疫苗可用。也侧面说明了冠状病毒疫苗的难度。
上面都是说的猫的冠状病毒，那么人的冠状病毒里研究是啥样的呢？
我们现在转到SARS-CoV和MERS-CoV上。
Evaluation ofAntibody-Dependent Enhancementof SARS-CoV Infection in Rhesus Macaques Immunized with an Inactivated SARS-CoV Vaccine.[4]使用灭活SARS-CoV疫苗免疫的恒河猴中抗体依赖增强SARS-CoV感染的评价。
Immunodominant SARSCoronavirusEpitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates.[5]SARS-CoV在人群中的主导抗原表位可在非人类灵长类同时引起中和抗体应答和感染增强作用。
Antibody-dependentinfection of human macrophages by severe acute respiratory syndromecoronavirus.[6]抗体依赖的SARS-CoV感染人巨噬细胞。
Anti-spikeIgGcausessevereacutelunginjurybyskewingmacrophage responses duringacute SARS-CoVinfection.[7]针对S蛋白IgG抗体通过偏移巨噬细胞应答在急性SARS-CoV感染中引起急性肺损伤（2019年文章，港大陈志伟/袁国勇团队）
ImmunizationwithinactivatedMiddleEastRespiratorySyndromecoronavirusvaccineleadstolungimmunopathologyonchallengewithlivevirus.[8]针对MERS-CoV的灭活疫苗免疫后可导致病毒攻击后引起肺部病理损伤。
SARSCoVsubunitvaccine:antibody-mediatedneutralisationandenhancement.[9]
简单介绍2019年港大陈志伟/袁国勇团队的JCI insight文章概要【4】。文章使用的疫苗是重组安卡拉株（MVA）的痘苗病毒，这个病毒载体的特点是进入细胞后只能复制一次。基因组是不完整的，不能产生完整的子代病毒。所以诱导机体免疫应答的效果较好，但又非常安全。以前的复制型的天花减毒活疫苗（牛痘苗）会有不少人产生严重的副反应，接种部位也有不小的皮肤损伤（可参考专栏文章：痘病毒2——正痘病毒属 之 天花病毒（Variola virus））。
MVA本身作为预防天花（smallpox）的疫苗，目前已经完成了III期临床，文章发表于2019年11月的NEJM上[10]，并在德国巴伐利亚（Bavaria）获得了许可。
陈志伟/袁国勇团队的JCI insight文章首先使用了MVA对照疫苗和表达SARS-CoV-S蛋白的疫苗各免疫接种了8只猴子，第八周用SARS-CoV鼻腔攻毒，第九周和十三周进行病理学检查，并在免疫后就开始取血检测中和抗体效价和病毒载量。
可以看到的，免疫组血清的中和抗体在第二周就达到很高的滴度并一直维持到攻毒之后（5左下，蓝线）。而对照组的中和抗体在攻毒后才开始升高（5左下，黑线）。
相应的，咽拭子的病毒载量也是疫苗组比对照组要低得多（5下，实心蓝圈vs空心黑圈）。
但是，肺部脏器的病理学评分反而是疫苗组比较重（5右下，实心蓝柱子vs空心黑柱子）！
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以上是疫苗免疫，那么过继免疫呢？
过继免疫的流程是2只完全对照猴子静脉注射不相关的抗体IgG对照200mg，实验组用了两个剂量的针对SARS-CoV-S的抗体，分别是5mg和200mg。注射两天后鼻腔攻毒SARS-CoV。在攻毒后2天和21天分别进行病理学检查。
可以看到的，三组血清的中和抗体区分很明显，高剂量组（5左下，深色蓝线）抑制很高，低剂量组（5左下，浅色蓝线）先低后高，而对照组在接触病毒一周后才开始升高（5左下，黑线）。
但是和疫苗免疫组类似，肺部脏器的病理学评分在S抗体组（无论剂量高低）都比对照要重（5右下，实心深色或浅色蓝柱子vs空心黑柱子）！
这部分结果表明，针对S的抗体是疫苗免疫猴子后动物肺部病理损伤指标升高的原因。
