公元前209年，陈胜振臂一呼：“王侯将相，宁有种乎！”在大泽乡起义，各地百姓苦秦久矣，纷纷响应：刘邦在沛县起兵，项梁项羽在会稽起兵，赵歇自立为赵王，魏咎为魏王，田儋为齐王……
陈胜起义不到三个月的时间，麾下的大将周文便抵达戏水（今陕西临潼东），逼近咸阳，叩关叫阵。面对汹汹而来的周文大军，胡亥大惊，赶紧升殿临朝，召集众位大臣商议如何迎敌。朝会之上，李斯、赵高等人皆默然，时任少府的章邯进言道：“如今贼寇已经逼近咸阳，现在征调近县的兵士来援救，时间上已经来不及。但是近在骊山，有多达七十万的劳役正在修建陵墓，陛下您何不赦免这些人，发放武器，用以抵抗贼寇呢？”胡亥听从章邯的建议，立即派章邯携带诏书前往骊山，赦免劳役整编成军，开赴前线。
这七十万劳役并非乌合之众，其中不乏因扶苏蒙恬事件牵连的职业军官和兵士，由此组成的军队实力自然要比周文所率领的流民草寇强悍许多。双方一交战，周文大军便被打的大败而逃。缜密的章邯并未立刻展开追击，而是火速调援各地正规军守护咸阳，并对叛乱做出统一部署。之后章邯火速追击周文大军，在渑池再次交战，周文大军被歼灭，周文挥刀自刎。
击溃周文大军后，章邯挥师东进，直扑三川郡，奔赴被吴广围困数月的荥阳，荥阳不仅是粮仓所在，也是大秦帝国经营关东地区的作战要地，只要荥阳不失，三川安定，关中本土便可高枕无忧。
章邯大军的到来，让本来虎视眈眈、旦夕克城的吴广忽然间腹背受敌。福无双至，祸不单行。吴广此人，志大才疏，并不具备军事才能，大军久攻荥阳不下，又传来周文友军败亡的消息，士气非常低落，而且章邯率军将至。于是吴广部下将领田臧等人暗中谋划：“我军久攻荥阳不下，如果等到章邯部队抵达，秦军内外呼应，我军必败。如今只能兵分两路，小部队留守继续监视荥阳城，然后以主力迎击章邯。”形势危急，而吴广缺乏指挥能力，田臧等人便决定临阵换帅，以免遭覆亡。众人商议后诈称陈胜密令，斩杀吴广。
之后，田臧令李归继续围困荥阳，自率精兵主力迎击章邯，两军于敖仓交战，章邯大胜，阵斩田臧；而后章邯乘胜而进，又率军在荥阳城下击溃李归。
大军稍作休整，章邯率军东进直向陈郡，准备对陈胜展开致命一击。陈胜亲自监军作战，依然被章邯击败，只能仓皇逃走，最终在下城父一带被自己的车夫庄贾所杀，“张楚”灭亡。
公元前208年六月，章邯引兵北进击败魏军，围困魏王魏咎于临济。齐王田儋与其弟田荣、楚将项佗率兵来救。章邯料到齐、楚不会坐视不管，早已做好准备；章邯乘齐楚援军远途奔波，夜半突袭，大败联军，杀死魏相周市和齐王田儋，魏王魏咎自杀，田荣败走逃至东阿，章邯引兵追到东阿将其包围。
项梁听闻田荣危急，引兵救援，在东阿城下击败章邯。章邯兵败西走，项梁追击，两军在城阳（今山东濮县东南）交战，章邯再败；项梁继续西进，与章邯军再战于濮阳（今河北濮阳县东），章邯又败；一部分秦军退避躲入城阳，章邯率领主力死守濮阳。章邯此时虽然退守濮阳，但控制着水运渡口，军队增援、粮食补给都不成问题，这为日后章邯的反攻埋下了伏笔。
濮阳大胜后，项梁派出项羽和刘邦继续追击往城阳方向败走的残余秦军，攻克城阳之后，项刘军又南下进攻定陶（今山东定陶），定陶城池坚固，一时无法攻克，由项梁接手继续围攻。项刘军前往雍丘（今河南杞县），对秦军的增援部队进行突袭，秦军大败，主帅李由（李斯之子）战死。而后项刘军猛攻外黄县不克，改攻陈留。
而此时的项梁因为连胜连捷颇为轻视秦军，对手下败将章邯更是毫不在意。部将宋义劝谏道：“战胜而将骄卒惰者败。今卒稍惰矣！而秦军日益，臣为君危之。”然而，项梁根本不听。人一旦有了轻视之心，麻痹大意便会接踵而至。章邯对于项梁军的情况已十分明了，仔细分析后认为反攻时机已到，于是乘夜突袭，定陶城内的秦军见援军到达，也开门出击，内外夹击之下，项梁军大败。这一战，楚军死伤大半，项梁战死。
击败楚军，杀了项梁，这本是大功一件，秦军统帅章邯本应十分高兴才对，然而章邯此时却忧虑重重。那么章邯是为什么而忧心呢？是因为心系朝廷，在谋划清剿反叛势力吗？还是因为惧怕项羽日后报复呢？咱们下回见……
