题记：始终对 TACE 目前的渗透保持清醒～
1.高初始爆发释放或最终剂量倾倒仍然是应彻底解决的缺点。high initial burst release or terminal dose-dumping
2.创新疗法RenovoGem用于治疗LAPC患者的3期临床试验(TIGeR-PaC)中获得积极数据。中期分析显示：与化疗相比，RenovoGem治疗可带来总生存期获益并减少不良反应。RenovoGem是利用RenovoTAMP治疗平台所开发的药物-器械组合候选疗法。此疗法通过压力介导递送技术，在局部穿过动脉壁递送吉西他滨，以使肿瘤组织沐浴在化疗药物中。2023ESMO WCGIC大会发布数据，IA-GEM（n=23）OS 15.7m，IV-AG OS 10.1m。Trans-Arterial Micro-perfusion (TAMP)
Cancer Res.2023
3.颅内肿瘤的 IA
IA注射NEO100能够安全、迅速、高效和可逆地打开BBB，促进甲氨蝶呤、抗PD-1抗体和CAR-T细胞进入CNS。因而，IA注射NEO100（天然的高度纯化单萜类物质紫苏醇）有望成为一种安全，应用广泛，向大脑传递不可渗透BBB的治疗药物的方法。
为了使化疗药物更好地进入大脑，已有三类研究：1.颈动脉内注射甘露醇，但是这一过程导致了BBB破裂、癫痫发作、脑栓塞风险和灾难性出血等不可预测的副作用；2.经颅聚焦超声结合静脉注射微泡是目前探索的另一种BBB通过技术，尚未在临床上得到验证；3.辐射对BBB通透性的影响早已被认识，但许多细节，包括增加开放的时间和程度仍有待确定。
4.核心
法国多中心前瞻性单臂II期研究，不适合根治性切除术或需要复杂/大肝切除术且既往未接受过转移性疾病化疗的 CRLM 患者接受 HAI 奥沙利铂和静脉注射 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和西妥昔单抗，每两周一次，直至疾病进展、限制毒性或完全缓解或治愈性切除/消融后至少 3 个月。主要终点是总缓解率（ORR）。n=35,双叶89%，多发CRLM（＞4 86%；＞10 46%），可评估n=32的ORR 88%，22例RAS/BRAF野生ORR 95%，中位随访8.8年，mPFS 17.9m，OS 46.3m。35例中23例接受治愈性手术切除或消融，
David Malka. Eur J Cancer.2023 Dec
辅助肝动脉输注化疗：还在黑水中游泳吗？
25-30% 在诊断时出现转移，其中 30% 的患者将肝转移作为唯一部位。手术切除是结直肠癌肝转移 （CRLM） 患者唯一可能治愈的策略，可实现约 50% 的 5 年总生存率，而，60-70% 的患者会在手术后复发。目前为止，唯一显示出更好总生存期信号的辅助治疗策略是使用肝动脉输注 （hepatic artery infusion， HAI） 化疗和伴随全身治疗。最近一项系统评价和荟萃分析研究了 HAI 化疗在辅助治疗 CRLM 中的作用，在汇总分析（包括随机对照试验 [randomized controlled trials， RCT] 和回顾性研究）中显示，该疗法具有生存获益，但仅分析 RCT 未能证明总生存期更好。PUMP试验是一项正在进行的III期随机对照试验，分析与单独切除相比，辅助HAI化疗是否对生存率有益。Adjuvant Hepatic Artery Infusion Chemotherapy: Still Swimming in Dark Water?
Alejandro Brañes. Ann Surg Oncol. 2024 Jan
现代肝动脉输液泵联合全身化疗治疗未化疗不可切除结直肠肝转移患者
546 例接受 HAI 治疗的不可切除 CRLM 患者中，确定了 58 例未接受过化疗的患者。诱导治疗后，4例患者（7%）出现完全放射学反应，包括2例持久反应。总共有 32 例患者 （55%） 接受了 CTR，在 7 个周期的全身治疗和 4 个周期的 HAI 治疗后，实现了 CTR 或完全缓解，无需切除。整个队列的中位OS为53.0个月（95%置信区间：23.0-82.9）。与未达到CTR或完全缓解的患者相比，达到CTR或完全缓解的患者的3年和5年OS分别为88%和72%，而分别为27%和0%。在接受CTR的患者中，7例（22%）和12例（38%）观察到完全和主要病理反应（无和<10%活肿瘤细胞）。结论： 在未接受过化疗的患者中，联合 HAI+SYS 在很大一部分患者中产生了持久且实质性的反应。近三分之二的患者达到完全缓解或进行转化手术，这与延长生存期有关。
Floris S Verheij. Ann Surg Oncol.2023
5.眼肿瘤
动脉内化疗 （IAC） 已成为 Rb 治疗范式的支柱，可以更好地挽救眼睛和保留视力.回顾了 571 名患者（697 只眼睛）和 15 年内 2391 次成功的 IAC 治疗,导管插入术和 IAC 的总体成功率开始很高，并在 15 年内有所改善，并且与导管插入术相关的并发症很少见。随着时间的流逝，三联化疗呈显著趋势。
Gary Kocharian. J Neurointerv Surg.2023
肝脏定向策略历来用于这种情况。人们重新对提供肝动脉输注化疗联合全身化疗以改善可切除性或姑息性疾病的兴趣。过去 2 年的前瞻性研究产生了令人鼓舞的数据，即使是在化疗难治性患者中也是如此。这种疗法已扩展到北美和全球的多个中心，并取得了类似的效果。
Mohammad Y Zaidi. Surgery. 2023
MSKCC 以外的 HAIP 化疗的实施仅限于世界各地的少数几个中心（例如苏黎世大学医院，苏黎世，瑞士;匹兹堡大学医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡;和华盛顿大学医学院，美国密苏里州圣路易斯）。已经提出了几种解释可以解释这一点。历史观点可能是部分原因。HAIP化疗的第一批试验可以追溯到1990年代；其次，监管因素也反对在美国以外的地区实施HAIP化疗。氟尿苷于1971年首次在美国FDA注册;然而，在欧盟，氟尿苷不能在临床试验之外使用，因为它没有注册。其他人则求助于 5-氟尿嘧啶或奥沙利铂来代替氟尿苷。HAIP 化疗的标志是氟尿苷在肝脏中的首过效应为 95%，允许非常高的剂量和连续输注而不会产生全身毒性。
6.TAT 新思路
比较放射性药物向肿瘤递送 IA 和 IV 的结果摘要。对所有研究的比率进行平均，此处报告平均值的标准差。相关研究的作者如下：Kratochwil等（Y-90-DOTATOC）[40]、Thakral等（Lu-177-DOTATATE）[42]、Sayman等（Lu-177-PSMA）[43]、Verburg等（Ga-68-DOTATATE）[44]和Vonken等（Lu-177-HA-DOTATATE）[45]。
α粒子具有三个主要优点：高线性能量转移（LET）（100 keV/μm，而β粒子为 0.2 keV/μm；允许双链而不是单链DNA断裂），短穿透范围（ 40-90 μm，而β穿透 0.5-12 mm）和在缺氧环境中的效率（外照射和β疗法中使用的低能量辐射在很大程度上依赖于自由基的形成来诱导癌细胞死亡。相反，α颗粒仅依赖于双链断裂，因此肿瘤环境中的氧气水平无关紧要。）有多种放射性同位素具有α颗粒发射，具有独特的物理和化学性质，可以与其预期用途相匹配，例如特定的半衰期或所需的螯合剂。替代给药方法允许对整体治疗策略进行额外的定制。临床环境中α颗粒的递送方法包括 IA、腹膜内和膀胱内。
研究表明约一万个β粒子的累积剂量可以对单个癌细胞产生致命作用，而少至千分之一的α粒子就可以达到同样的效果。以上性质使发射α粒子的核素药物有几个显著的优点：首先是辐射剂量在靠近衰变部位的局部沉积，较少的分子就可以产生显著的生物效应，适合治疗单细胞转移和小肿瘤病变，可有效避免β核素治疗中存在的逃逸现象。第二是α粒子在组织中穿透距离短可以降低对周围健康组织的损伤，这是β发射核素经常出现的一个缺陷。第三是α粒子高治疗效能使得每位患者的单剂量给药量更低（例如，225Ac-PSMA-617常用剂量为7.4 MBq vs 177Lu-PSMA-617常用剂量为7.4 GBq），可以减少潜在的非靶标副作用和降低用药成本。
靶向α粒子治疗（TAT）被定义为将发射α粒子的放射性药物选择性地传送到癌细胞和肿瘤微环境，以控制肿瘤并同时最大程度地降低毒性的治疗方法。关于TAT的临床前研究历史可以追溯到几十年前，但第一位患者于1995年接受治疗，TAT在1999年才首次出现在临床研究文献中。α粒子的质量约为β粒子的7300倍。β粒子在生物组织中的行进距离可达1.5~19 mm，而α粒子的行进距离约为16~75μｍ。动物细胞为真核细胞，其直径为10~30μｍ。这意味着α粒子只能穿过几个细胞，而β粒子能穿过几百个细胞。
7.最后还是 T ACE 的思考
TACE自两个RCT研究（有心人可以去看下这两个研究，样本量，设计，入组标准，都会令你思考[偷笑]，不是你想的那样TACE就横行天下）坐实了中期不可切除肝癌的唯一方法，近 20年来在循证的证据上却无一进步，反倒是出现很多新的思考，比如手术显胜TACE，Bclc B 亚型，TACE 预测预后模型 HAP 系列，以及TACE抵抗/失败，TACE 不适合，这样的发展路线已经显露出TACE 底层原理的缺陷了。TACE雄霸天下的时间段不用多提醒了，是个几乎无药的时代，加上极少数的基础性研究，导致了无法撼动的局面。
不要看EMERALD-1的广告性解读，细品研究设计，为啥主要终点是B与C组比较，B 组是T ACE➕靶免，C组是TACE，靶免的天下，爆阳是肯定的，不管结果如何这项研究并不能证明TACE的获益（因为完全没有比较TACE与non-TACE，除非设立单纯靶免组，国内的两项 CHANCE系列和 CLEAP系列的回顾性分析也只敢比较 TACE➕靶免对比TACE），只能是成就系统性的靶免或者免疫
