默沙东新冠药莫诺拉韦于医院开售 易致基因突变 或损骨髓

据人民日报客户端2023年1月26日9:57发布的《莫诺拉韦部分地区已可以医保报销》,上海市东方医院、江苏省徐州市第一人民医院分别在1月14日、18日开出当地第一张莫诺拉韦处方单。1月17日,国控上海第一批次默沙东“莫诺拉韦”已进入上海近80家公立医院。



据默沙东(中国)有限公司网站公布的《莫诺拉韦胶囊说明书》,莫诺拉韦(Molnupiravir Capsules)的作用机制是:


可代谢为胞苷核苷类似物NHC,NHC可分布至细胞中,并在细胞内经磷酸化形成具有药理活性的核糖核苷三磷酸酯(NHC-TP)。NHC-TP 通过一种称为病毒错误灾变的机制发挥作用。NHC-TP通过病毒RNA聚合酶掺入SARS-CoV-2 RNA,导致病毒基因组中错误累积,从而抑制病毒复制。


既然莫诺拉韦的代谢物能够导致病毒基因组中错误累积,那会不会也导致人类基因组中错误累积呢?


答案是肯定的。


2023年1月18日,北京清华长庚医院网站发布了《感染疾病中心新型冠状病毒感染诊疗方案(2023年第一版)》,在“治疗”部分写到了抗病毒药物莫那匹韦(Molnupiravir):


在体内代谢出的核糖核苷酸类似物也容易进入正常细胞,导致人正常细胞发生基因突变,容易造成癌症等严重副作用。



关于基因突变,《成都商报》的红星新闻APP曾在2021年12月发布过一则《全球首款新冠口服药与预期效果“相距甚远”》的报道,其中提到:


一些实验室试验表明,莫努匹拉韦(Molnupiravir)可能导致DNA发生突变,尤其是在血细胞这类快速繁殖的细胞中。该药物生成的干扰病毒遗传物质复制的同一种代谢物也可以转化为类似DNA构建块的化合物,理论上会造成出生缺陷。


《莫诺拉韦胶囊说明书》的【注意事项】也指出:基于动物生殖研究的发现,妊娠个体接受本品给药可能会对胎儿造成伤害。应告知有生育能力的患者本品对胎儿的潜在风险。



在血细胞表现方面,犬给予莫诺拉韦≥17 mg/kg/天,可见影响所有造血细胞系的可逆、剂量相关性的骨髓毒性。莫诺拉韦给药7天后可见外周血细胞和血小板计数轻度减少,给药14天后进展为更严重的血液学变化。


除了可能会对胎儿造成伤害,莫诺拉韦可能影响骨和软骨生长,故不推荐儿童使用本品。


莫诺拉韦大鼠3个月毒性研究中,在≥500 mg/kg/天剂量下,在快速生长的大鼠股骨和胫骨中可见骨和软骨毒性,包括骨骺和骨骺生长软骨厚度增加以及骨小梁减少。


除了动物毒性研究,《莫诺拉韦胶囊说明书》还展现了上市后报告的药物不良反应,包括:


免疫系统疾病;

皮肤和皮下组织类疾病:血管性水肿、红斑、皮疹、荨麻疹。


据百度百家号“人民政协网”2022年4月发布的《什么是基因突变?张德兴委员揭秘》介绍:


繁殖的本质是细胞分裂,通过细胞分裂而繁殖的本质是遗传物质(DNA)的复制。

DNA突变来源于DNA复制过程中产生的错误,还有外来遗传元件干扰和遗传重组所产生的DNA结构变化等。

多数突变对生物都是有害的。


故本号认为,正是因为莫诺拉韦可能导致DNA发生突变,所以影响了快速繁殖的血细胞;但是,在犬毒性研究中,除了外周血细胞和血小板计数轻度减少,还出现了骨髓毒性。


据有来医生上郑州大学第一附属医院主任医师介绍,骨髓的主要功能是造血。如果骨髓受损,则可能导致机体造血功能异常。



所以,既然莫诺拉韦导致了犬出现骨髓毒性,那么其不只是影响血细胞,更是令骨髓受损。


据有来医生上北京医院骨科主任医师介绍,骨髓有造血和免疫的作用。红骨髓可以维持人体红细胞的代谢,使人体保持一定的运动功能和血氧能力。



如果莫诺拉韦令人骨髓受损的话,那么上市后报告免疫系统疾病也就说得通了。


在《莫诺拉韦胶囊说明书》中,血管性水肿和荨麻疹被归在了“皮肤和皮下组织类疾病”中,但在《默沙东诊疗手册》中,荨麻疹和血管性水肿是过敏反应,荨麻疹也可能源自自身免疫疾病等。而过敏反应(超敏反应)是免疫系统对正常无害物质的不适当反应——所以还是免疫疾病。



故本号认为,可将莫诺拉韦上市后报告的不良反应均归为免疫系统疾病。


而这些免疫系统疾病,以及血细胞DNA发生突变,均有可能是骨髓受损导致。

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