一.研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫阻断（ICB）治疗已经取得了显著的临床疗效。然而，如今对ICB应答的生物标志物了解的还不是很清楚。今天小编就为大家带来一篇研究非小细胞肺癌免疫应答相关的signature的文章【The immune response‐related mutational signatures and driver genes in non‐small‐cell lung cancer】。
二.主要方法和数据
这篇文章整合了113例经过ICB治疗的非小细胞肺癌样本的体细胞突变谱以及临床信息。研究的目的是刻画经ICB治疗的非小细胞肺癌患者的突变特征和预后。
1)破译基因组中起作用的突变特征。
2)特征提取以及免疫应答的研究。
3)GSEA功能富集以及网络的分析
4)肿瘤浸润淋巴细胞分析
三.结果展示
1.与免疫获益相关的肿瘤突变特征
在文章的第一部分，作者首先分析了113例非小细胞肺癌免疫治疗患者基因组体细胞突变谱。作者发现高tumor mutation load (TML) 以及高非同义tumor mutation burden (TMB) 都与升高的免疫应答显著相关, 并且TMB比TML的相关性更强。作者接下来评估了单个基因对免疫应答的影响以及对ICB耐药性的影响。研究结果如图1所示，揭示了ICB治疗非小细胞肺癌患者免疫相关基因的突变情况。左侧显示基因突变频率，上面显示突变患病率同义和非同义突变，中间描述了基因突变景观分析。底部显示临床特征，如免疫反应状态,性别、组织学类型、吸烟状况等。
2.在非小细胞肺癌中起作用的突变特征
在这一部分作者为了进一步了解应答组和非应答组的突变过程，从体细胞突变数据中描述了突变特征。如图2A所示，突变模式主要以C > T和C > A突变为主，并且应答组和非应答组没有显著差异。在图2B中可以看出，接下来作者在非小细胞肺癌中提取了6个具有不同突变活性的特征。图2C可以观察到，以TpCpW三核苷酸序列上的C>T突变为特征的特征2，被归因于APOBEC。 特征4在肺癌中与吸烟有关。而特征6与基因错配修复有关等。
3.突变特征与免疫应答的关系
在这一部分作者为了确定影响免疫应答的致突变因子，进行了logistic回归和生存分析，以确定突变特征和免疫应答之间的关系。如图3A所示，作者观察具有与胞苷脱氨酶APOBEC家族相关的特征2的患者与更好的免疫应答显著相关。为了排除APOBEC突变特征与免疫应答之间的关联受混杂因素影响的可能性，作者在多元模型中包括了年龄、性别、PD‐L1表达、吸烟史、组织学类型、MMR、吸烟和超突变等。图3B展示了APOBEC与免疫治疗生存之间的关系，而与免疫应答状态之间的关系如图3C所示。此外,在图3D中可以看出有APOBEC特征的患者的TMB和NB均大于无APOBEC特征的患者。
4.在TCGA队列中进一步验证APOBEC突变特征
在文章的最后一部分，作者使用TCGA数据对APOBEC突变特征进行了进一步验证。TCGA中NSCLC队列有998例具有匹配的体细胞突变和基因表达数据的患者。作者利用其研究了APOBEC突变特征和免疫治疗应答背后的潜在机制。如图4A所示，使用Hallmarker sets上的基因集富集分析(GSEA)显示，在高突变APOBEC活性的样本中，参与IL2 STAT5信号转导的基因的富集发生了显著变化，而在低活性的样本中，MYC靶基因、PI3K AKT mTOR相关通路的富集发生了变化。此外，在图4B中，作者使用TCGA基因表达数据评估了(使用CIBER算法)NSCLC微环境中TIL细胞的丰度。发现CD8+ T细胞、CD4激活的T细胞、NK细胞和M1巨噬细胞均被富集在高突变APOBEC活性组，而CD静息T细胞、调节性T细胞等在低突变活性组富集。
四.结论
到这里这篇文章的主要内容就介绍完了，总结一下，在这项研究中，作者收集了113例接受ICB治疗的患者的基因组数据和临床信息，并对其进行了特征分析，以确定肿瘤的遗传背景是否影响临床疗效。并进一步分析了这些特征在非小细胞肺癌中的作用以及与免疫应答之间的关系，也使用TCGA数据进行了验证，研究免疫以及突变的小伙伴们可以借鉴。
