明朱翊钧出生于1563年，是明穆宗朱载坖的第三子，母亲李贵妃。隆庆六年（（1572年）继位，改元“万历”。在位四十八年，是明朝在位时间最长的皇帝。
嘉靖四十二年，朱翊钧出生在裕王府。裕王共育有四子，长子、次子俱早亡。朱翊钧排行老三，老四朱翊镠与朱翊钧同为李氏（后来的李贵妃）所生。因而朱翊钧成为其父子嗣中最为年长的，6岁被立为太子，位正东宫。其生母李太后原是宫人，出身卑微，后来母以子贵才晋升为贵妃。
朱翊钧很小的时穆宗就任命一批大臣辅导他读书，除了经史子集，还要了解帝王权术及治国之道，熟悉朝章典故。其母李氏教子非常严格，朱翊钧读书很用功，不敢懈怠。由于讲官尽心辅导、李太后的严格管教和自已的刻苦努力，年龄渐长学业渐进。
隆庆六年（1572年），明穆宗朱载坖病危，召内阁大学士高拱、张居正、高仪入宫托孤，司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧遗诏，三天后穆宗驾崩于乾清宫。皇太子朱翊钧同年即位。
朱翊钧即位时，一个突出的问题就是内阁纷争倾轧。年仅十岁的万历帝尚赖文武亲贤。按穆宗生前的嘱托，高拱是排在首位的外廷顾命大臣；在宫内 ，朱翊钧自然依靠冯保。可是，高拱与冯保的关系相当恶劣，一场政治风波风起云涌，斗争中，冲突双方是高拱和冯保，表面上张居正是帮助高拱，而实际上，张居正与冯保关系相当密切。张冯强强联手，最终在官场的角逐中失利，内阁首辅高拱被罢免官职，解甲归田。
张居正顺理成长的坐上了内阁首辅的第一把交椅。坊间流传他能在角逐中取胜，除了他自己在政治上的权术以外，更主要的是因为皇太后非常倚重，感情非同一般。此时十岁的皇帝还处在冲龄践祚期，主幼国危。尽管位高但权还得由辅臣掌，孤儿寡母的李太后亟需一个坚实的倚靠。被委以重任的张居正，才能出众，外表俊朗，深得皇太后赏识。至于野史中流传的私情，没有明确证据。但张居正获得李太后的充分信任是确凿无疑。
张居正辅政的万历初年，朱翊均将内延事务托给冯保，而“大柄悉以委居正”。张居正不负重托，大刀阔斧地进行除弊革新。万历帝从思想上到行动上全力支持张居正推行万历新政。
政治改革的主要措施是万历元年（1573年）推行的“考成法”。“考成法”是针对官僚作风和文牍主义提出的，明确官员的履职要求：事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。提高朝廷机构的办事效率。
经济领域的改革：一是清丈全国田亩。万历六年（1578年），朱翊钧下令以福建进行试点，后在全国铺开。户部奉旨清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等，制定规定下发各地，至万历十年（1582年）基本完成。二是推广“一条鞭法”。“一条鞭法”规定：把各州县的田赋、徭役以及其他杂征总为一条，合并征收银两，按亩折算缴纳。这样大大简化了税制，方便征收税款。同时使地方官员难于作弊，进而增加财政收入。
军事方面：军事上任用抗倭将领戚继光巩固疆域，保持了边防的稳定。
万历朝的前十年，在朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上的改革，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为重点，取得非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势，使政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善，出现了“万历中兴”的景象。
万历十年（1582年），张居正病逝，神宗亲政。其间万历帝主持了“三大征”。这三次大规模的军事行动是：李如松（李梁成之孑）平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役；李如松、麻贵抏击曰本丯臣秀吉政权入侵的朝鲜之役；李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，三大战役巩固了朝朝疆土。虽均获胜，但军费消耗巨大。
万历十四年（1586年），朱翊钧开始沉湎于酒色中，他执政的中后期几乎很少上朝，对于“万历三大征”中边疆大事的处理，他都是通过谕旨的形式，三大战役结束后，更不理政事。
史载明神宗朱翊钧中后期怠政，“日夜纵饮作乐”，他最宠郑贵妃，爱屋及乌，自然最爱郑贵妃的儿子福王——朱常洵，坚持其王府庄田“务足四万顷之数”，超常规的赏赐违背祖制引起朝臣不满。
对次子福王恩宠有加，而对身份低下的宫女王氏意外诞下的皇长子——朱常洛，态度冷淡、感情疏离。拖延立储，逼于压力立长子后，试图寻找朱常洛的过失以废黜太子身份改立福王朱常洵。这就是万历朝的“争国本，文官集团“保太子”和皇权“易太子”权力斗争已达白热化程度，而且 长达十五年之久。万庆后期，太子朱常洛的东宫，竟然出现了陌生人闭入杖打太子。这就是万历年间的“梃击案”。追查事情原委，得知此事是由郑贵妃指使。“杖击太子”事件，朱翊钧草草作结收场。只刑杀凶手张差，幕后操纵者郑贵妃逍遥自在。
史学家分析神宗三十年不上朝，直接摆烂的原因可归结为与文官集团因“国本之争”产生的矛盾激化，也就是说政治博弈导致的消极对抗，加上酒色导致健康不佳。不理朝政的行为直接导致明朝官僚体系瘫痪、党争激化、行政效率低下，为明朝后期的政治崩溃埋下了伏笔。
明神宗于万历四十八年（1620年）驾崩，恰逢的政治背景内忧外患，辽东战事大败（萨尔浒之战），努尔哈赤建立后金政权；财政危机加剧，党争矛盾不断，加剧了他健康状况的恶化。可谓生于安乐，死于忧患。
当年明月在《明朝的那些事儿中》对万历帝朱翊钧的评价呈现出多面性和矛盾性，认为他是“一个复杂得不再复杂的人，一个简单得不再简单的人。”既肯定其执政能力与军事成就，又批判其后期怠政与妥协。
