Mechanisms of Memory Consolidation and Transformation
摘要：海马被认为是记忆获取、初始存储和检索记忆的关键结构。本文章讨论最初依赖于海马的记忆如何最后在皮层中表达，以及随着时间推移，记忆重组时记忆如何变化。本文得出结论用TTT理论(Trace Transformation Theory)提供了一种新的方法思考重组consolidation，作为一个持续的互动的过程，与海马，内侧前额叶皮层mPFC和其他大脑区域有关。
Introduction
关于记忆重组有两派争论，一派认为记忆痕迹是原始形式的固定，另一派认为这个过程是不断发展的，在回忆和重新激活后，记忆会被更新为新版本。记忆的巩固过程一般用细胞（或突触）巩固和系统巩固两种方式来解释，本文跟踪TTT理论中的海马-皮层相互作用，并且考虑啮齿动物的记忆巩固机制和人类记忆的相似性。
How Does a Memory Trace Form? Mechanisms of Cellular Consolidation
一个经历过的事件转变为长时记忆，需要在大脑中形成一个记忆痕迹memory trace，它以突触连接的形式存在于一组神经元中，这期间需要诱导神经元去极化，和细胞内钙离子内流，导致可塑相关蛋白PRPs的转录和翻译。PRPs诱导局部神经元网络结构和功能发生变化，导致新的、重塑的或增强的突触链接。这些变化过程发生在事件经历后的几分钟到几小时内，需要一段时间的平静才会稳定下来。通过蛋白质的合成抑制或者新学习时间的干扰会中断这一过程，破坏稳定过程，导致不完全的巩固。
一个特定的转录因子CREB被认为是一个重要的记忆基因。类似的效应在啮齿动物中也发现了。
【证据：1. 调节参与许多PRPs的表达，包括生长因子、结构蛋白、信号转导蛋白等等
2. 由CREB介导的转录引起增强的神经元兴奋和可塑性，活化细胞神经元形态的结构变化
3. 即使在弱学习环境下也可以促进记忆巩固
4. 可以认为增加CERB水平促进弱编码记忆的巩固】
记忆分配范式memory allocation paradigm，连续呈现的项目会由相重叠的神经元群体编码，因此在提出一个项目后，可能会激活与之相连的同一群的神经元，从而在检索过程中项目间会有链接，在记忆获取中时间上彼此接近的往往在检索时结合在一起。
在啮齿动物中观察到的蛋白质合成依赖过程可能是人类记忆巩固的基础，但是在人类身上的研究有诸多局限性，细胞巩固在人类中没有很好的特征。而且人类学习多个项目时，每个项目都经历了自己的合并过程，后续的项目会变成干扰，使得信息难以整合，尽管无法由完全没有干扰的环境，但是人类还是形成了坚固持久的记忆，如何做到这一点还不清楚。有一种假设是，海马支持不同记忆的独特表达，对后续项目的干扰有相对抵抗。而在皮层中，没有海马这种机制影响的熟悉记忆会更容易受到干扰。
How Does a Memory Trace Change Over Time? Reorganization and Distribution of the Memory Network
在细胞巩固cellular consolidation的窗口期结束后，记忆痕迹就会稳定下来，不受到蛋白质合成抑制、药理破坏和新学习的干扰，记忆痕迹转变为一个更长的系统巩固过程，在整个大脑的神经元网裸妆形成新的突触连接。
海马和皮层都在记忆获得时形成痕迹，但还是皮层的痕迹随着时间的推移而巩固，海马是否在记忆的储存和检索中也有持续的作用还不清楚。
SCT标准整合理论the standard consolidation theory：海马对陈述性记忆的存储起着有限的作用，随着时间推移，记忆在皮层形成新的记忆痕迹，随着表层记忆痕迹的增强，海马中的痕迹会减弱直到脱离海马。【证据：MTL患者，TGRA时间分级逆行遗忘症】海马不需要存储和检索语义记忆，这些患者对情景记忆遗忘，但是语义记忆会保留，这种分离用SCT无法解释。
MTT多重痕迹理论the multiple trace theory：皮层中的记忆痕迹是一些共同元素，随着时间会被反复激活，然后被整合到现有的知识网络中。记忆再激活还允许形成多个不同分布的记忆痕迹，海马中存储了情景记忆和更加细节的记忆。
TTT痕迹转换理论the trace transformation theory：在完整的大脑中有两个版本的记忆，一个是详细的，依赖海马的版本，一个是广义的语义化的皮层版本，检索条件影响了具体是哪个版本记忆的表达。例如，如果不需要具体细节，那只会激活皮层记忆，如果需要细节或情景那会检索海马版本，但还是皮层也可能仍然参与。TTT预测，只要检索到的记忆保留了知觉细节，那无论是遥远的记忆还是近期的记忆，海马都会有类似的活性。特定与情景的记忆与转换后的广义记忆会共存。
对啮齿动物的研究指出，mPFC中的aCC区域是一个参与远程记忆的区域，aCC和海马都可以单独指出记忆表达，换句话说单独灭活其中一个还是不影响检索。在人类中mPFC的损害会影响情景记忆，但是还没有证据表明它跟远程记忆有关。人类对mPFC的损害还会造成严重的记忆扭曲，被试会报告虚假以及。这种记忆扭曲背后的缺陷的机制还在争论之中，这种缺陷会导致无法正确检索到需要的目标，损害个人抑制无关记忆的能力。
结合人类和啮齿动物的研究，mPFC参与对模式schemas的处理和表达，这些schemas指导感知，记忆的编码和提取，并且提供模板比较检索的记忆，以保证最后表达的是正确的信息。在人类中，这种机制损害mPFC会表现为记忆扭曲，啮齿动物因为缺乏口头报告，会表现为记忆损失。可以推测，当记忆依赖于schemas时，会出现损伤，但还是如果是很明确的cue指引的记忆不会受到损伤。
A Case for the Transformation of Spatial Memory
之前一直认为空间记忆依赖于海马形成和维持认知地图的能力cognitive map，后来研究发现，对于一年多前获得的，并且已经成为一个熟悉环境的记忆不会激活海马，但是最近的记忆会激活海马。这种保留空间的能力依赖于一个图式的地形表达schematized topographical representation，可以由海马外的表达支持，但是具体的丰富的环境内部表达仍然需要海马。
e.g.( Winocur G, Moscovitch M, Fogel S, Rosenbaum RS, Sekeres M (2005b) Preserved spatial memory after hippocampal lesions: effects of extensive experience in a complex environment. Nat Neurosci 8:273–275)大鼠在“村庄”中饲养几个月，然后对海马进行损害，对于原先的环境和熟悉路线记忆没有问题，但是重置环境后，出现了明显的空间记忆障碍。
e.g.Ciaramelli E (2008) The role of ventromedial prefrontal cortex in navigation: a case of impaired way finding and rehabilitation. Neuropsychologia 46(7):2099–2105参与者（腹内侧前额叶损伤病人）被要求从一个熟悉的地点旅行到另一个熟悉的地点，有时会迷路。这一缺陷似乎是由于无法将分散注意力或干扰空间信息排除在外，例如在导航到指定位置时遵循由环境中的线索触发的不适当路线，而不是由于丢失了远程学习的空间信息。
Evidence for Systems Consolidation and Memory Transformation in the Healthy Rodent Brain
海马和海马外的结构在记忆的保留和检索中是相互作用的。原始记忆的一些痕迹被海马保存了下来，有助于远程记忆的检索，当海马受损时，整个网络的动能会遭到破坏，但是其他网络可以慢慢适应和补偿海马的损坏，当原始记忆不可访问时，记忆网络的其他组件可以支持检索，但是检索的记忆是广义的，缺少情景和细节。
【证据：Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C,
Deisseroth K (2011) Dynamics of retrieval strategies for remote memories. Cell 147:678–689运用快速光发生方法fast optogenetic methods，检测海马中CA1神经元的贡献，即使在几周后，对CA1神经元的光抑制也可以消除恐惧记忆（远程记忆）。长期记忆检索通常依赖于海马，但还是可以向交替结构转移。】
Limitations to Rodent Models of Memory Consolidation
迄今为止，还没有对啮齿动物整个大脑范围的远程记忆网络（因为工作量巨大），在已有研究中，海马是连接几个区域的关键枢纽，但是该节点的损坏如何改变活动和功能连接还需要进一步研究。
Evidence for Systems Consolidation and Memory Transformation in the Healthy Human Brain
在健康个体中，海马活动在1周后随着情景记忆消失而下降，但保留了生动性和知觉细节的远程自传体情景记忆仍然与高海马活动有关。远程自传体记忆也与PFC有关。
e.g. Sekeres MJ, Bonasia K, St-Laurent M, Pishdadian S, Winocur G, Grady C, Moscovitch M (2016a) Recovering and preventing loss of detailed memory: differential rates of forgetting for detail types in episodic memory. Learn Memory 23:72–82使用电影剪辑的记忆来确定，随着时间推移，情景记忆的不同元素是如何变化的。与TTT的预测一致，发现以下几点：（1）在编码后立刻检索感知细节记忆，海马活跃；（2）随着时间推移，感知细节记忆下降，中心故事元素被保留，在检索7天前记忆时，海马活动减小，mPFC活动增加；（3）不管是即时还是7天后检索生动细节记忆，海马都活跃，在7天后检索时皮层也有强活动支持（这与TTT预测一致）。
内存的详细版本和与之相关的语义化图示化版本可以共存，并且相互作用，可以建立补偿，被不同的线索访问，在不同的任务条件下被激活。
What Are the Mechanisms of Systems Consolidation?
与remodeling还可能相关的一个机制是reconsolidation，当记忆被激活时，记忆痕迹会处于暂时不稳定的状态，容易受到破坏和改变，如果要保留，就需要进一步的re-consolidation。
对啮齿动物的研究发现：
（1）远程记忆经历了类似蛋白质合成依赖系统在海马的再巩固过程；
（2）virally increasing PKMf可以增强对巩固记忆的检索，增强皮层可塑性可能促进系统的巩固。
对人类记忆巩固的研究：
（1）“睡眠中的主动巩固”，在慢波睡眠或休息期间离线海马offline-hippocampal可以被激活和重放replay，从而使记忆痕迹分布到皮层。这其中经历的突触巩固波（促进皮层神经网络突触强度和神经传递效率的变化）可以看作是记忆巩固的子程序，一些很少被激活的记忆，经历的突触巩固波也少，就不会形成多分布的痕迹。
（2）记忆重新激活和随后的重新巩固会导致现有记忆痕迹的改变，而不是消除。
e.g.St. Jacques PL, Schacter DL (2013) Modifying memory selectively enhancing and updating personal memories for a museum tour by reactivating them. Psychol sci 24:537–543参与者带着相机参观博物馆，在测试中呈现自己拍摄的照片和博物馆其他路线上的照片，对于匹配度高的照片记忆激活更好，但同时重新激活也增加了对新照片的错误记忆。
对照片的错误识别与海马和vmPFC有关，这两个区域也是TTT理论中认为与记忆转换有关。
Timeline of Systems Consolidation
随着时间推移，记忆网络的重组和分布的具体规模和时间还是不确定。已有的研究获得以下信息：（1）陈述性记忆网络的大规模重组在联想记忆获取的24小时内，电影剪辑复杂情节记忆编码的一周内；（2）自传体记忆的重组可以持续几个月至几年（记忆网络的重组可能会持续一生）；（3）啮齿动物的情景记忆两天还可以激活海马神经元，两周后就已经较少被激活，记忆可能被转换至mPFC痕迹。
远程记忆remote memory的形成与aCC中的树突状dendritic spine生长有关，spine聚集可以促进情景记忆获取印迹后的发展Govindarajan A, Kelleher RJ, Tonegawa S (2006)A clustered plasticity model of long-term memory engrams. Nat Rev Neurosci 7:575–583。皮层可塑性可能与巩固初期皮层与海马的相互作用有关。
e.g.Vetere G, Restivo L, Cole CJ, Ross PJ, Ammassari-Teule M, Josselyn SA, Frankland PW (2011) Spine growth in the anterior cingulate cortex is necessary for the consolidation of contextual fear memory. Proc Natl Acad Sci 108:8456–8460大鼠的情景恐惧记忆的巩固与aCC神经元的树突生长有关。运用MEF2抑制突触生长，发现在训练窗口期会阻碍与巩固相关的树突棘的生长，以及之后的记忆表达。
Conclusion: Transforming the Concept of Consolidation
Consolidation的意思是ongoing transformation而不是单纯的fixation，这是一个动态的，非线性的过程。TTT理论认为，海马和mPFC是作为一个持续的互动的过程，为大脑记忆网络的结构提供新方向。
