公元前225年，魏王假投降，至此，三晋全部灭亡。秦王政将矛头转南指向楚国，发兵之前，秦王政在为派多少兵力与主将人选而发愁。首先召见十分信赖的青年将领李信，问道：“如果由你领兵伐楚，需要多少人马？”李信回答说：“二十万足矣。”秦王政又召见王翦，问了同样的问题，王翦回答说：“非六十万大军不可。”秦王政心想：看来王老将军真的老了，如今都变得胆怯了。于是便任命李信为主将，率领二十万秦军，南下攻打楚国。王翦的建议未被采纳，便告老还乡，称病不出。
李信与蒙恬兵分两路，蒙恬攻打寝邑，李信则率军攻打平舆，攻破平舆后，李信一路高歌猛进，顺利夺取楚国都城鄢郢。率军继续前进，欲与蒙恬在城父会合。
李信连战连捷，对楚军放松了警惕，没有注意到项燕正率领楚军悄悄尾随。楚军跟了三天三夜，最终找准机会发动突袭，一举击溃毫无防备的秦军。
秦王政听到奏报，非常恼怒，后悔没有听王翦的建议，立即乘车赶到频阳，亲自向王翦表达歉意，王翦先是推辞说：“老臣年老体衰，大王您还是另择良将吧。”秦王政继续道歉，王翦又说：“如果大王您坚持要我出征，我还是一样的要求，非六十万大军不可。”秦王政说：“就依将军的谋划。”
六十万大军，几乎是秦国全部兵力。大军出征前，秦王政亲自为王翦送行，王翦趁机请求赐予田地，说是为子孙积攒产业，出征后，王翦又连续五次派使者向秦王政请求封赏。其实，之所以这么做是因为王翦深知秦王政生性多疑，现在全国之军尽在他手，讨要封赏表现出贪恋财产的样子反而会打消秦王政的猜忌之心。
楚国得知王翦率领六十万大军前来，也召集全国兵力，由项燕统领，迎击秦军。王翦抵达平舆后，采取深沟高垒的守势，楚军屡次挑衅，秦军始终固守不出。王翦让士兵们天天训练休整，为他们提供上等饮食，并且与士兵们同吃同住。
楚军见秦军拒不出战，便想回师都城，王翦见楚军撤退，趁机发兵追击，在蕲城击败楚军，楚将项燕自杀。随后，王翦乘胜追击，消灭残余楚军势力，一举擒获楚王负刍（读除），楚国灭亡。
最终，秦国先败后胜，成功灭掉了楚国，但楚人依然暗中集结，伺机反秦，直至秦朝末期，依然流传着“楚虽三户，亡秦必楚”，而且首举反旗的陈胜、吴广便是以“张楚”为国号，后来的项梁、项羽叔侄也是打着楚的旗号反秦，这些都是秦国灭楚的“后遗症”。
最后大家认为秦始皇为什么会错用李信呢？窃以为：主要是因为在公元前226年，王翦的儿子王贲曾率军攻打楚国，一连夺取十余座城池，而且当时已经攻灭三晋，秦始皇对灭楚形势过于乐观。
