本文选自mol can ，https://doi.org/10.1186/s12943-020-01168-8，喜欢的朋友可以自行下载阅读。
摘要：背景：铁死亡是一种新的非凋亡细胞死亡的模式，这种模式是通过以铁依赖性方式积累有毒脂质过氧化物（脂质-ROS）而诱导的。癌症相关的成纤维细胞（CAF）通过分泌各种生物活性物质（包括外泌体）来支持肿瘤的进展和耐药性。然而，CAF在调节脂类代谢以及癌细胞的铁死亡中的作用仍未被探索，并且仍然是个谜。方法：采用质谱法筛选胃癌中与铁死亡相关的基因。通过超速离心分离外泌体，并通过RT-qPCR确定CAF分泌的miRNA。使用Erastin诱导铁死亡，并通过测量脂质ROS，细胞活力和线粒体膜电位来评估铁死亡水平。结果：在这里，我们提供的临床证据表明，花生四烯酸脂氧合酶15（ALOX15）与胃癌中脂质ROS的产生密切相关，并且外泌体miR-522可作为ALOX15的潜在抑制剂。通过使用原代基质细胞和癌细胞，我们证明了exosome-miR-522主要来源于肿瘤微环境中的CAF。此外，发现异质核糖核蛋白A1（hnRNPA1）介导miR522包装到外泌体中，泛素特异性蛋白酶7（USP7）通过去泛素化稳定了hnRNPA1。重要的是，顺铂和紫杉醇通过激活USP7/hnRNPA1轴来促进CAF分泌miR-522，从而导致ALOX15抑制并减少脂质-ROS在癌细胞中的蓄积，并最终导致化学敏感性降低。结论：本研究证明CAF通过靶向ALOX15并阻断脂质-ROS的积累，分泌外泌体miR-522来抑制癌细胞的铁死亡。包括USP7，hnRNPA1，exo-miR-522和ALOX15在内的细胞间途径揭示了GC获得性化学抗性的新机制。
乍一看像那么回事，但是，仔细想想就觉得又感觉哪里不太对劲。
这个研究总体可以分成三个部分，一个部分是CAF分泌外泌体miR的部分，一个部分是肿瘤miR抑制铁死亡的部分，还有一部分是证明肿瘤的miR来源于CAF的证明部分，从这个说理中可以看出外泌体miR处于核心地位，这里通过寻找上下游的关系从而发挥了其功能。
首先，作者在肿瘤水平检测了一个与铁死亡关键的蛋白ALOX15的水平，发现肿瘤组织中低表达，但是，蛋白水平表达降低，mRNA水平没有变化，所以就是转录后的修饰，这里也为miR的研究做了个铺垫,在肿瘤组织中脂质过氧化水平较低，并且和ALOX15呈正比。
作者接着补充了一些材料，估计是审稿人要求的。这个在补充材料里，也就不再文中拿出来了，把主要过程和结果告诉大家吧，从上文作者要做miR，以往研究发现一个miR对于肿瘤有促进作用，但是，胃癌中还没验证过，所以就去测了患者血中外泌体的miR，发现这个miR和肿瘤分级一致，还和生存、铁死亡一致。
然后作者就找miR在哪了，因为CAF在肿瘤基质中最多，所以看看是不是他来的，他们提了原代细胞，然后测了测活化情况和miR，发现真是CAF最多，并且外泌体CAF和肿瘤ALOX15呈负相关
下面的套路闭着眼都能想出来，分离CAF外泌体看看肿瘤的铁死亡情况。发现CAF的外泌体可以使肿瘤对铁死亡抵抗。
然后，作者又看了看miR与ALOX15的直接结合，这又是一段补充材料，首先预测了ALOX15上游的miR，发现了三个，只有本文研究的这个在CAF中有差异，所以就研究了这个，然后用荧光素酶报告实验验证了miR可以与ALOX15mRNA直接结合，并且在肿瘤内调控miR，观察ALOX15以及铁死亡的变化情况。
接着作者就研究了外泌体的miR是如何调控的，又是结合以前的报道，发现hnRNA家族对于外泌体miR的调控作用，作者就验证一下，还是那个套路，就是为了证明CAF中的USP1/hnRNPA1这个通路与miR的相关性。这个hnRNPA1咱么以前的文章中也讲到过，以后研究外泌体miR都可以用用。
作者为了进一步验证hnRNPA1特异性将miR转运至外泌体中，使用RBPDB（RBP特异性数据库，http：//rbpdb.ccbr.utoronto.ca/）预测了潜在的miR522结合蛋白，通过干预这些蛋白，发现只有hnRNPA1可以影响外泌体的miR，突变了miR后，CO-IP下来不能拉下miR，标记miR稳转CAF，与肿瘤共培养，发现了肿瘤可以有效摄取miR，将敲了hnRNPA1的CAF与肿瘤共培养后发现肿瘤miR明显降低。（这里存在一个问题，敲了hnRNPA1对于外泌体分泌有没有影响，文中作者可没说呦）
接着作者开始做耐药了，用铂类，作者是认真的吗？胃癌不是以氟尿嘧啶为基础的化疗吗？然后发现化疗可以促进CAFmiR的表达，经铂类处理CAF的外泌体可以有效降低肿瘤的ALOX15及脂质过氧化水平，
按照传统套路就该体内和临床了。鼠哥闪亮登场。将不同处理的CAF与肿瘤一起混和种了皮下瘤，分别给予铂类药物，30天处死，发现那control组肿瘤明显大啊。然后得出了和上面一样的结论。
这篇文章最后没有再添加临床的数据，可能作者认为前面的有已经够了，况且他们也测了CAF里的那两个蛋白，所以，综上所述，这篇文章结构没有问题，总体还算完整、全面，但是，有瑕疵，好在瑕不掩瑜，总体上还是一片非常不错的白嫖来的文章，大家可以一起学习作者的白嫖技术，和思路一样重要。欢迎批评、指正。
