发表期刊：Cell
影响因子：42.5
发表时间：2025年12月
研究方向：免疫系统发育
样本类型：23种器官
样本数量：15例妊娠中期胎儿与4例成人的共321个样本
样本分组：妊娠中期胎儿vs成人
应用技术：scRNA-seq、scTCR-seq和结合公共数据集等
◎ 文章速览
1. 免疫细胞图谱重新定义了妊娠中期胎儿与成人的免疫架构；
2. 妊娠中期胎儿体内已广泛存在记忆/活化T细胞，TRM的克隆能在多个器官（尤其是屏障部位）间共享；
3. 鉴定出ARG1⁺中性粒细胞和PTGES3/PTGER4信号轴是抑制胎儿T细胞活化的两个关键途径；
4. 具有多谱系分化潜能的功能性造血干细胞在胎儿期广泛分布。
研究背景
传统观念认为胎儿免疫系统处于“静默”状态，以维持母胎耐受。然而，妊娠中期是免疫谱系快速生成并定植全身的关键窗口，其真实活性与调控机制仍缺乏系统性解析。为此，本文利用单细胞转录组与TCR测序，构建23个器官、近三百万免疫细胞的胎儿-成人对照图谱，旨在揭示免疫成熟过程中的细胞组成、耐受机制与造血特征。
研究思路
研究结论
本研究通过构建一个跨越人类妊娠中期（12-25孕周）和成年期（29-59岁）的多器官免疫细胞图谱，系统性揭示了在胎儿免疫系统成熟过程中的系统性免疫活动。研究团队利用单细胞RNA测序和TCR测序技术，对来自23个器官（共321个样本）的近287万个免疫细胞进行分析，绘制了胎儿与成人免疫系统的详细组成与分布差异。研究首先发现，胎儿免疫系统在孕中期已呈现出与成人相似的复杂结构，但其整体仍处于高度增殖、未成熟的阶段。
与以往认为胎儿免疫处于“静默”状态的传统观点不同，本研究观察到胎儿多个器官中广泛存在记忆性和活化T细胞，且组织驻留记忆T细胞（TRM）的克隆在不同屏障器官（如消化道、呼吸道）间存在共享现象，提示胎儿T细胞在妊娠中期已具有跨器官的、系统性的免疫活动能力。
在免疫耐受机制方面，研究揭示了两种关键的胎儿特异性抑制途径：一是高表达精氨酸酶1（ARG1）的胎儿中性粒细胞通过消耗微环境中的L-精氨酸，抑制T细胞活化；二是通过PTGES3-PTGER4信号轴，在胎儿基质细胞与静息T细胞间建立免疫抑制性微环境，共同维持胎儿免疫耐受状态。此外，研究还发现功能性造血干细胞（HSCs）广泛分布于胎儿多个非传统造血器官（如心脏、皮肤等），并可原位分化为髓系、红系及肥大细胞等谱系，提示妊娠中期存在“泛器官造血”现象，为快速成长的胚胎提供分散且可塑的免疫细胞来源。
研究意义
本研究构建了人类妊娠中期胎儿与成人的多器官免疫细胞图谱，首次系统揭示了胎儿免疫系统并非完全静止，而是存在广泛而活跃的免疫活动、独特的免疫耐受机制以及超出传统造血器官的广泛造血活动。它颠覆了胎儿免疫“静默”的传统认知，证实了妊娠中期是免疫成熟的关键窗口，为理解人类免疫系统发育、母胎耐受平衡以及相关免疫疾病的起源提供了全新的理论基础和宝贵的数据资源。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.003
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