编者按：随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。
抵抗CAR-T细胞治疗的关键调节因子
NoxA是一种促凋亡蛋白，在调节各种化疗、BCL2抑制剂和靶向治疗的细胞毒性效应中发挥着重要作用。研究人员通过一项无偏见的全基因组CRISPR/Cas9筛查，明确了NoxA蛋白的丢失会影响肿瘤细胞的凋亡。
研究人员发现，在体外实验中，如果敲除NoxA蛋白，就会减弱CAR-T细胞介导的肿瘤细胞的凋亡，肿瘤细胞对CAR-T细胞的耐药性就增强了。
对接受CD19/20 CAR-T细胞串联治疗的复发/难治性B细胞淋巴瘤患者进行的分析显示，当患者肿瘤中的NoxA蛋白水平较低时，患者的反应和存活率较差。
通过体外和体内研究，研究人员证实，HDAC抑制剂能诱导NoxA的表达，从而显著增加CAR-T细胞治疗的效果。
这项研究潜在地揭示了NoxA可能是预测CAR-T细胞治疗敏感性的一个很好的标记物。药物诱导NoxA蛋白高表达将是一个提高CAR-T细胞治疗敏感性的策略。
用NAP武装CAR-T细胞
来自幽门螺杆菌的多能促炎中性粒细胞激活蛋白(NAP)是一种免疫激活剂，具有很强的免疫调节特性。
研究人员用NAP武装CAR-T细胞，制造出CAR(NAP)T细胞，提高了CAR-T细胞在各种实体瘤模型中的活性。
CAR(NAP)T细胞在杀伤肿瘤细胞的过程中分泌NAP，NAP能招募天然免疫细胞，如中性粒细胞和NK细胞，激活它们直接杀死肿瘤细胞，而不用管肿瘤细胞是否表达CAR靶点。NAP还能招募单核细胞和树突状细胞，激活它们分泌促炎细胞因子，直接对抗恶性肿瘤微环境，增强CAR(NAP)T细胞的功能。
研究人员在肿瘤模型中观察到，CAR(NAP)T细胞治疗增加了CD8+T细胞等活化免疫细胞的渗透，减少了调节性T细胞的渗透。
在多种癌症小鼠模型中，无论靶抗原和肿瘤类型如何，CAR(NAP)T细胞都能使肿瘤生长缓慢。即使在具有异质性抗原表达的肿瘤中，也能吸引到足够多的免疫细胞，形成免疫“热”微环境，从而抵消实体肿瘤内抗原表达的异质性。
更令人高兴的是，试验表明，携带NAP的CAR-T细胞既不会增加肿瘤外毒性，也不会阻碍CAR-T细胞的疗效。
CAR19/22 T细胞+自体造血干细胞移植联合治疗
研究人员发现，当自体造血干细胞移植与CAR19/22T细胞序贯输注相结合时，TP53基因中断的B细胞淋巴瘤患者获得了更好的反应和存活率，严重的细胞因子综合征的发生减少了，表明自体造血干细胞移植和CAR-T细胞治疗具有潜在的协同效应。
研究人员指出：清髓性自体造血干细胞移植增强了T细胞进入肿瘤微环境中的能力，也增加了将先天免疫细胞招募到微环境中的几率，同时还能抑制微环境中阻碍CAR-T细胞发挥作用的免疫抑制因素。在之后的造血重建过程中，高度激活的CAR-T细胞可以进一步消除患者体内和移植物中残留的肿瘤。由于肿瘤负荷减少，调节因子被抑制，因此降低了CAR-T细胞输注后细胞因子综合征的发生率。
进一步的研究表明，CAR19/22 T细胞疗法+自体造血干细胞移植联合治疗能增强反应，降低毒性，延长持续缓解时间，减少复发。
用新方法递送CAR-T细胞
以传统方式给药的CAR-T细胞对实体瘤表现出较差的活性，其中一个原因是：在全身给药后，细胞很难在受到免疫抑制的肿瘤微环境中完成渗透和扩张。
研究人员优化了一种新的CAR-T细胞递送方法，他们设计了一种自组装的水凝胶，把CAR-T细胞和刺激细胞因子包裹起来，可用于CAR-T细胞输送。
这些水凝胶利用了高度可伸缩的化学成分，并且可以在温和的条件下配制，方便地包裹CAR-T细胞和细胞因子，而不需要对它们进行修饰。
细胞运动和细胞因子释放研究表明，这些PNP水凝胶可以抑制细胞因子的被动扩散，同时允许包裹的CAR-T细胞主动运动，在注射后形成一个过性炎症生态位，促进CAR-T细胞在体内的扩张，并诱导更具肿瘤反应性的CAR-T表型。
研究人员证明，无论是在肿瘤的近端还是远端进行治疗，都可以观察到类似的疗效，表明这种方法可以更广泛地适用于转移瘤或难以通过直接注射或导管输送的肿瘤的治疗。
基因工程CAR-T细胞破解前列腺癌微环境
在转移性前列腺癌中，CAR-T细胞治疗失败的主要原因是肿瘤微环境中存在抑制细胞毒性T细胞反应的因素。
研究人员开发了一种CAR-T细胞，专门靶向前列腺特异性膜抗原。运用基因工程，研究人员使CAR-T细胞获得了转化生长因子βRDN。βRDN可以中和转化生长因子β，减弱肿瘤微环境中常见的免疫抑制屏障，促进效应细胞因子的产生和增殖，从而增强抗肿瘤免疫，提高CAR-T细胞的持久性。
I期临床试验结果表明，βRDN CAR-T细胞在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用安全可行：13名患者中有4名患者的前列腺特异性抗原下降了30%，中位总生存期为15.9个月，1名患者观察到肿瘤消退。
通过对肿瘤微环境的分析，研究人员发现，输注CAR-T细胞后，在CAR-T细胞到达的肿瘤区域中，与髓系细胞激活/抑制相关的细胞因子上调最多。这表明CAR-T细胞会刺激患者肿瘤微环境的免疫抑制性。
参考文献：
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https://doi.org/10.1038/s41591-022-01726-1 (2022)
