Cli Can Res | 循环免疫生物标志物预测抗PD-1治疗效果
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由外科和癌症生物学副教授David R. Soto-Panjota博士领导的维克森林医学院（Wake Forest School of Medicine）的科学家们表示，他们已经发现了可以预测患者对黑色素瘤免疫治疗反应的血液生物标志物。该团队在《Clinical Cancer Research》上发表了他们的研究报告（“Circulating Immune Bioenergetic, Metabolic, and Genetic Signatures Predict Melanoma Patients’ Response to Anti–PD-1 Immune Checkpoint Blockade”）。
“当免疫疗法起作用时，它可以非常成功并提高整体生存率。大约20%到40%的患者会有反应。”Soto-Pantoja说，“但迫切需要预测性生物标志物来指导治疗决策，并开发治疗耐药性的新方法。”
在这项研究中，科学家们分析了两组患者治疗前的血液样本，这两组患者都患有III期和IV期黑色素瘤。一组患者对ICI治疗有反应，并有完全或部分反应。另一组患者对免疫检查点抑制（ICI）治疗没有反应，并且出现病情进展。
“使用检查点抑制剂的免疫疗法正在改善几种癌症的预后。然而，只有一部分患者有反应。因此，迫切需要预测性生物标记物来指导治疗决策和开发治疗耐药性的治疗方法。”研究人员写道。
“我们比较了抗PD-1治疗的黑色素瘤患者在基线检查时获得的循环免疫细胞的生物能量学和血浆代谢组学特征。我们还进行了单细胞RNA测序（scRNAseq），以关联与在外周血单个核细胞（PBMC）和患者血浆中观察到的代谢变化相关的转录变化。
“与无反应者相比，来自有反应者的预处理PBMC具有更高的储备呼吸能力和更高的基础糖酵解活性。代谢组学分析显示，有反应者和无反应者患者样本的聚类不同，表明基线代谢特征存在差异。通过反应观察到特定脂质、氨基酸和糖酵解途径代谢物的不同水平。
“此外，scRNAseq分析显示调节糖酵解的T细胞基因上调。我们的分析表明，SLC2A14（Glut-14；一种葡萄糖转运蛋白）是应答患者T细胞群中最重要的上调基因。流式细胞术分析证实，在应答患者的CD3+、CD8+和CD4+循环群体中，Glut-14的细胞表面表达显著升高。此外，LDHC在应答人群中也被上调。
“我们的研究结果表明，检查点抑制剂应答者具有糖酵解特征；ECAR和乳酸与丙酮酸的比率始终与总生存率显著相关。总之，这些发现支持使用血液生物能量学和代谢组学作为患者对免疫检查点抑制剂治疗反应的预测生物标志物。”
癌细胞消耗异常的营养物质，并释放可以被血液循环细胞感知的因子。根据Soto Pantoja的说法，循环细胞的线粒体可能会感知这些代谢变化。Soto Pantoja的团队还研究了这种细胞器如何改变患者血细胞的功能。
“我们发现与ICI反应相关的功能性和分子代谢生物标志物可以在治疗前在血液中检测到。”Soto-Pantoja说。
对治疗有反应的患者的循环免疫细胞的细胞外酸化率增加，这是葡萄糖代谢的一个指标。研究人员还发现了与反应相关的线粒体形状和结构变化。
此外，该团队还确定了区分有反应者和无反应者的共同代谢特征——对治疗有反应的患者的丙酮酸（特定脂质和氨基酸代谢物）的乳酸水平升高，葡萄糖受体升高。
“我们的研究显示了治疗黑色素瘤的新见解，可以扩展到其他癌症类型。”Soto Pantoja说，“这些生物标志物可能会导致个性化的治疗策略，以提高整体生存率。”
