肾移植术后BKv感染进展综述与实例分享
福建省立医院 泌尿外科 张弛
一、摘要
BKv多瘤病毒肾病 (BKVN) 和排斥反应是肾移植术后免疫平衡两端的不同效应。治疗策略与关键点是平衡免疫系统（图1）。目前尚缺乏针对BKv标准治疗方案。BKVN发生机制主要是受者过度免疫抑制，激活潜伏的BK多瘤病毒（BKPyV）或宿主再次感染。自1971年发现首例病例至今，减少免疫抑制剂（IS）强度仍是主要策略。然而，IS不足又可能导致排斥，致使移植肾功能下降或丢失。临床实践原则是调控二者之间的平衡。
二、引言
BKPyV是一种高度流行的多瘤病毒，特异于人类宿主。先天性免疫系统是抵御感染的第一道防线，树突状细胞（DCs）在诱导适应性免疫应答中起决定意义，BKPyV可阻止机体识别自然杀伤细胞（NKs）以此降低由NKs介导的细胞杀伤的保护效应。而体液免疫则通过中和抗体来抵御病毒，潜伏的BKPyV再激活可被抗病毒的记忆T细胞所控制。相对比，细胞免疫对于控制病毒更有效，CD4 +和CD8 + T细胞都非常重要，特别是多功能特异性T细胞。原发性BKPyV感染宿主后，病毒仍能潜伏在肾脏，外周血，甚至大脑中。当宿主免疫低下，病毒再激活，先在肾小管内裂解细胞产生病毒尿，随即侵入肾间质中破坏肾小管毛细血管壁，从而引起病毒血症。
三、BKPyV病毒相关
BKPyV病毒血症通常好发于肾移植受者（KTRs）术后第1个月，在第3和12个月时发病率高达28-31%，而18个月后少见。对于所有KTRs，BKPyV病毒尿症发病率约为30-40%，病毒血症为13%，而BKVN则为8%。高水平的病毒尿症在4周（中位数）内可进展为病毒血症，在8周（中位数）可发展为BKVN。BKPyV感染临床表现可从无症状到肾功能进行性下降。实验室证据可发现血肌酐升高，轻度蛋白尿（48%）或镜下血尿（19%）等。若没有及时筛查与处理，BKVN可导致50%的移植肾丢失，BKVN的早期诊断可通过尿液或血液的聚合酶链式反应（PCR）来监测。建议KTRs术后每月筛查1次BKPyV DNA，直到第9个月后每3个月检测1次直到术后2年。经尿液细胞学检测确定为感染的肾小管上皮Decoy细胞也是标准筛查方法，但依赖于病理判断。Banff 2017记载的多中心回顾性研究，证实肾内BKPyV病毒载量和肾间质纤维化评分是两个独立影响因素，与临床表现及移植肾预后显著相关。
四、平衡免疫系统策略
BKPyV再激活是免疫缺陷状态下诱发的，与病毒血症关联的高危因素包括：免疫抑制方案、供者携带病毒、男性受者、既往移植史、移植年龄、输尿管支架管使用、移植肾功能延迟恢复（DGF）和急性排斥反应（AR）等（表2）。在IS方案中，他克莫司对BKVN最具风险。雷帕霉素（mTOR）抑制剂靶点与BK病毒血症和BKVN的相关性较小，西罗莫司在基因表达过程中抑制病毒复制，而他克莫司则通过fkbp-12kda途径激活病毒复制。输尿管内支架管与BKPyV之间的关联已被证实，尿路上皮细胞的损伤激活病毒复制。供者和受者的BKPyV血清状况是重要的危险因素，供者血清阳性与受者病毒血症和BKVN 发生密切相关。当高BKPyV血清反应性供者与低血清反应性受者匹配时，受者遭遇病毒血症的风险增加10倍，因此血清状态可作为病毒再激活的危险分层方法。
他克莫司的谷浓度> 10ng/mL与肾移植后BKPyV感染有关联，而基于西罗莫司的IS方案能抑制BKPyV，感染发生率低。基于依维莫司的IS联合方案，将CNI浓度最小化并MMF停药均能有效治疗BKVN，血检如肌酐，浓度谷水平，尿液分析均可间接反应，但BKVN的最终确诊仍是肾穿活检。BKVN生物标志物的研发所面临挑战主要是与其他移植肾损伤（如排斥或肾小管间质纤维化）具有相似的机制。当KTRs免疫系统被过度抑制时，感染发生率就会增加，IS积极减量有助于恢复免疫力，保护移植肾功能并挽救生命。根据2009年KDIGO指南，减少KTRs中BKPyV感染的免疫抑制至今仍是主要治疗方法。在没有抗病毒药物情况下单独采用IS减量策略可以使BKVN患者移植肾丢失率降低。目前临床上，常规的调整策略建议：1、单次或两次下调25-50%的CNI类剂量，他克莫司目标谷值水平< 6 ng/mL，然后减量50%的MMF类药物，在病毒载量仍高的情况下暂停后者。2、若病毒血症不能缓解，可将抗代谢药减少50%或停药，再将CNI减少25-50%。3、若同时减少CNI和抗代谢类药物，可能并发排斥反应，需密切监测血肌酐，病毒载量和浓度水平。密切关注可并存情况，必要时活检。在首次检测到BKPyV后第1个月，CNI剂量减少> 20% 可增加急性排斥反应风险。mTOR抑制剂在体外可抑制BKPyV复制，而他克莫司则激活病毒产生，可适机切换。输血传染病毒（TTV）定量具备针对肾移植排斥或感染危险分层的价值，可被用作监测工具，但还不是诊断工具。
五、治疗BKVN的新途径
静脉注射丙种免疫球蛋白（IVIG）治疗BKVN的机制尚未明确。IVIG含有针对多种传染源的IgG，包括BKPyV的中和抗体，同时具有强大的间接免疫调节作用。已有系列个例报道，IS减量或来氟米特换药治疗失败后，IVIG辅助成功治愈病毒血症，发现在KTRs中BKPyV基因型特异性中和抗体的滴度显著增加。在移植后早期预防使用IVIG，能使高危受者中病毒血症和BKVN发生率显著降低。BKPyV特异性T细胞在KTRs中的量与清除病毒血症呈正相关。由于IS过度抑制，BKPyV 特异性T细胞不能抑制病毒复制，导致病毒再激活。细胞疗法针对恢复受者的免疫力是BKPyV免疫治疗的一个发展新领域。病毒特异性T细胞成功治疗了不同病毒感染，在造血干细胞移植（HSCT）和实体器官移植（SOT）受者中，给予从干细胞非亲缘供体提取制备的BKPyV特异性T细胞可以有效的减少症状性感染和病毒载量。目前还没有BKPyV疫苗，大多数处于设计阶段，对于病毒的体液或细胞免疫应答是核心概念。
六、总结
BKPyV在移植后第1年对移植肾功能有显著影响，包括主动定期监测结合及时IS剂量减少的措施降低了因BKVN引起的移植肾丢失率。最佳的IS方案是通过精准的临床评估（表3）来平衡排斥和感染，有证据表明，基于mTOR抑制剂的方案有利于治疗BKVN。了解移植前、后的风险因素有助于我们减少相关并发症。由于伦理限制，可能得排斥和移植肾损伤，调整IS剂量的国际标准指南有其局限性。免疫评估的直接标记和抗病毒药物是进一步的研究目标。随着免疫学和生物学的进步，我们可以期待BKVN诊断和治疗的新时代。
七、我院BKPyV感染现状与转归
自2021.03.28重启以来截止目前我院本部（包括金山分部）先后成功判定并捐献17例“脑死亡”供者，已陆续开展120例同种异体肾移植术（其中包括儿童肾移植5例）。14例受者感染BKPyV尿症（11.7%），2位感染病毒血症（1.7%），经过1、降低CNI浓度至5-6ng/ml，将MMF减量25-50%或切换为咪唑立宾；2、IVIG 5-10g处理5-7天；3、将他克莫司继续减至浓度3-4ng/ml，辅助西罗莫司，或切换为环孢素。经过“三板斧”策略处理后，2例病毒血症受者1例在18天时转阴，另一例在近3个月时转阴，期间穿刺活检证实并未进展为BKVN。其余病毒尿症受者均获得有效控制。
图1 对于肾移植受者术后免疫平衡两端的不同效应是排斥和感染，两端的不平衡都将导致严重的肾功能损伤。
表2 BKPyV感染的风险因素。可以被归为3大类，移植前、后了解这些相关风险因素有助于更好的调控受者免疫平衡。
表3 概念图展示肾移植术后评估、监测、诊断与管控BKPyV感染的过程。
