1368年，朱元璋称帝，国号“大明”。这时，元顺帝逃回了草原。朱元璋派兵征伐，征西将军冯胜的手下傅友德，竟带领仅有的5000人翻越了乌鞘岭，直扑凉州。这一幕，像极了霍去病当年的勇猛。敌人做梦也没有想到，明军从天而降。傅友德一战成名，接着，更是让敌人听到他的名字就闻风丧胆，创造了七战七捷的神话。有关他的传奇，后来也被画进了瓜州榆林窟的壁画中。
尽管明朝占领了河西走廊，但苦于无险可守，再加上此时的敦煌地区因过度放牧已经沙化严重，因此，朝廷便产生了弃置的念头。冯胜在撤军时，修建了嘉峪关。这西北的边防于1528年封闭，从此，陆上丝绸之路断绝，敦煌似乎被中原逐渐遗忘。
陆上丝路虽然沉寂了，海上丝路却逐渐兴盛。朱棣在位时，曾派郑和七下西洋。有人说，他是想寻找建文帝朱允炆的下落，也有人认为，那只是朱棣为了炫耀大明的国威，以让各国臣服而已。
在敦煌的光环暗淡下去时，泉州，作为海上丝绸之路的明星，却冉冉升起。但是，这份辉煌与荣耀并没有持续多久。当麦哲伦的船队完成了环海航行一年后，明朝却因为害怕倭患而实行了海禁。此时的欧洲，迈开了走向世界的舞台，而明朝，海路和陆路同时退出，这也酿就了后来中国被洋枪利炮撞开国门悲剧的开始。比闭关锁国更可怕的是，是一个人思维的停滞，他们还沾沾自喜地以天朝上国自居。
明朝末年，朝廷为了节约开支，省出军费对付努尔哈赤，不断缩减编制。曾在张掖一个驿站里当一名小小公务员的李自成因此而失业了。走投无路之下，他加入了起义军的队伍。明朝最终在他和皇太极带领的八旗军的联合攻击下，灭亡了。
这时候的敦煌，更成了一片无人问津的荒原地带，后来准噶尔汗国不断来边境骚扰，终于引起了清廷的重视。康熙大帝御驾亲征，终于让敦煌回到了中原王朝的怀抱。为了充实边防，又是大规模移民。可以说，敦煌文化也是移民文化。在清代，除了佛教艺术，这里还加入了儒教与道教艺术。
当年，为了维护西北大后方的稳定，左宗棠曾在朝廷上据理力争，并亲自率军出嘉峪关。他们一边行军打仗，一边植树造林，大面积种植杨树、柳树、沙枣树。既改善了环境，又能防风固沙。如今，在瓜州锁阳，依然能看到那些参天的柳树。老百姓感念他的恩德，把杨树、柳树都亲切地加上“左公”二字。
为了全线收复新疆，左宗棠抱着置之死地而后生的心态，命令手下扛着一口棺材作战。沙俄被他不怕死的劲头给震住了，主动退还了伊犁的大部分地区。当凯旋归来的左宗棠再次登上嘉峪关城楼，远眺自己苦心经营的这片河山，不禁感慨万分，亲笔写下了“天下第一雄关”的匾额。
