发表期刊： Nature Cancer
影响因子：23.5
发表时间：2025年3月7日
研究疾病：乳腺癌
样本类型：肿瘤组织、正常组织
样本数量：10d(5-6只小鼠)、3w（3只小鼠）、6-12w (每个时间点1-2只）
样本分组：肿瘤vs正常；青春期前、青春期、早期（癌）、晚期（癌）
应用技术：PIC-seq 、10x 3’scRNA-seq
研究背景
研究表明乳腺中的组织重塑和细胞可塑性会被多谱系的细胞通信激活，然而促进乳腺癌进展的动态信号仍不清楚。驻留在TME中的免疫细胞中，中性粒细胞与诱导肿瘤生长有关，伴随循环肿瘤细胞（CTC），并建立转移性生态位。最近，技术进步已经允许深入分析癌组织中的粒细胞活性和异质性，然而尚缺乏其对生理和癌症状态下乳腺组织特异性转录可塑性、功能及细胞相互作用潜力的透彻了解。
研究思路
研究结论
本研究使用MMTV-PyMT小鼠模型模拟人类乳腺导管癌的不同阶段，包括增生、肿瘤、早期和晚期癌和转移。单细胞测序结果确定了各种免疫和非免疫细胞类型和状态，进一步探讨了肿瘤和正常乳腺中不同时间点的细胞组成的变化。结果表明乳腺的生理状态和乳腺癌的发育过程是高度动态的，并且在发育和病理条件下会形成不同的细胞生态位。为了定义与特定发育阶段或疾病阶段相关的细胞生态位，在PyMT+和PyMT−乳腺的不同采样时间点细胞进行了层次聚类，并识别出三个具有相似丰度动态的细胞生态位，即发育、稳态和肿瘤生态位。应用PIC-seq（物理相互作用分析测序）技术结合单细胞数据，本研究还探索了上皮细胞和免疫细胞类型之间的物理互作，发现中性粒细胞在乳腺发育过程中呈单个细胞形态而非物理相互作用的细胞团（PICs），在组织成熟过程中占比降低；然而在晚期癌过程中，中性粒细胞在与上皮细胞的物理互作中显著富集。
因此，接下来重点分析晚期癌样小鼠（10-12周PyMT+）中所有中性粒细胞-肿瘤细胞PICs，发现这些PICs中诱导了一个基因程序，包括Vegfa、Anxa3和Sox4的上调以及成熟上皮细胞基因Lalba的下调。将PIC-seq基因分析分层至五种中性粒细胞状态（MHC-II中性粒细胞、Ptgs2+中性粒细胞、年轻TAN、TAN1和TAN2），结果显示Ptgs2+中性粒细胞、TAN1和TAN2的PICs与肿瘤转移、迁移和侵袭相关，同时肿瘤细胞主要与Ptgs2+中性粒细胞和TAN1亚群的物理相互作用上调了TME中与血管生成相关的基因。通过体外培养实验和体内模型，该研究验证了中性粒细胞通过被肿瘤激活的巨噬细胞招募，与肿瘤细胞发生物理相互作用诱导肿瘤细胞更具恶性表型以及对血管的促血管生成效应，从而促进肿瘤的发展。
研究意义
本研究揭示了中性粒细胞被肿瘤激活的巨噬细胞招募，并与肿瘤细胞发生物理作用，从而增加肿瘤细胞的增殖和侵袭性，以及内皮细胞的增殖和血管生成；中性粒细胞-PICs中分子程序的上调与晚期乳腺癌患者较低的生存率相关；这种交互驱动的观点，强调了中性粒细胞可作为乳腺癌治疗的潜在靶标。
百奥锐评
1.本研究以被认作传统的炎症效应的中性粒细胞为研究主体，进一步证明了中性粒细胞极高的可塑性，打破了传统认知；
2.技术上采用物理相互作用细胞测序（PIC-seq）与单细胞RNA测序技术结合，强调了这种物理相互作用在促进乳腺癌侵袭性发展中的关键作用，为乳腺癌研究领域带来了新的视角和理解；
3.本研究采用乳腺组织发育和癌症各阶段的小鼠模型和特定的乳腺癌细胞系，对于复杂多样的临床样本取材以及临床样本更中性粒细胞和肿瘤细胞的互作有一定的局限性；
4.本研究揭示了中性粒细胞与肿瘤细胞相互作用的静态图景，未探索这种相互作用在乳腺癌侵袭性发展过程中的动态变化和调控机制，未来值得进一步探索。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00924-3
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