三阴性乳腺癌 (下文简称TNBC) 占新发乳腺癌的15-20%，是唯一缺乏靶向治疗的乳腺癌亚型，也是预后最差的亚型，诊断后5年内早期远处复发的风险几乎是非TNBC的三倍。比较幸运的是，5年后晚期复发的风险则小于3%。

什么是三阴性乳腺癌？

经过免疫组化检测，三阴性乳腺癌具有以下三个指标：人表皮生长因子受体2 (HER-2) 阴性，雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 表达都<1%。

早期TNBC的治疗进展

化疗的进步降低了TNBC的复发风险 。化疗的进展包括顺序添加紫杉烷和引入剂量密集计划。但是，是否可以将蒽环类药物改为毒性较小的药物仍然存在争议。

1、新辅助化疗

新辅助化疗的使用是近期TNBC治疗取得的最重要进展之一，使更多的患者符合保乳术和腋窝手术降级条件。在CALGB 40603试验中，67%的TNBC患者经过新辅助化疗后，淋巴结从阳性转为阴性，避免了腋窝淋巴结清扫，大大改善了生存质量。

新辅助化疗的好处还表现在能够根据化疗后的pCR疗效评估来制定后续治疗方案。CREATE-X试验通过增加4-6个周期的辅助卡培他滨升级新辅助治疗后，TNBC患者在无病生存期和总生存率方面的绝对获益分别为14%和8%。在SYSUCC-001试验中，辅助低剂量卡培他滨也观察到类似结果。相反，在TNBC GEICAM试验中，标准化疗后添加卡培他滨未观察到无病生存期的改善。

（目前TNBC的多学科治疗，包括新辅助化疗加免疫疗法、手术和放疗，以及辅助治疗加持续免疫疗法）

2、PARP抑制剂

PARP抑制剂奥拉帕利也作为新辅助治疗在新诊断的TNBC人群中进行了研究，使用单一药物达到45%的完全缓解率，与多化学疗法的预期相似。在一项小型随机II期试验的TNBC子集中，紫杉醇+奥拉帕利在gBRCA1/2突变乳腺癌患者中具有与紫杉醇+卡铂相似的完全缓解率和更低的毒性。然而，在标准化疗中添加PARP抑制剂未见额外疗效。

3、免疫检查点抑制剂（ICI）

在标准新辅助化疗中添加免疫检查点抑制剂，显示了pCR 和EFS的明显获益。

大型试验KEYNOTE 522招募了早期TNBC高风险患者，术前接受四种标准化疗药物联合或不联合派姆单抗新辅助治疗，术后继续使用免疫检查点抑制剂辅助治疗。试验结果显示pCR和EFS的绝对获益约为7%，但是3级免疫相关毒性的百分比更高（15% vs 2%）。

IMpassion 031试验的结果也表明，通过在白蛋白结合型紫杉醇中添加阿替利珠单抗，然后添加蒽环类和环磷酰胺可以提高pCR。

在TNBC中，PD-L1是化疗和免疫治疗的预测性生物标志物。化疗药物主干和免疫检查点抑制剂的给药时间、顺序和持续时间可能会改变治疗的反应和结果，但是最佳组合和终点尚不清楚。

转移性TNBC的最新进展

1、抗体药物偶联物（ADC）

抗体药物偶联物通过靶向方式实现化疗给药，可以降低药物毒性。在III期ASCENT试验中，与医生选择的化疗相比，没有脑转移的转移性TNBC患者的无进展生存期(5.6 vs 1.7 m) 和总生存期(12.1 vs 6.7 m)都得到改善。

另一种抗体药物偶联物Dato-DXd/DS-1062a，在小部分经过预处理的TNBC中显示出活性，包括之前接受过戈沙妥珠单抗的患者， 总体反应率为35%。

2、免疫治疗

免疫检查点抑制剂单药在转移性乳腺癌背景下仅表现出适度活性，一线治疗的客观缓解率达20%，后线治疗的客观缓解率较低。

与早期TNBC不同，患者的PD-L1状态可能反映了免疫抑制性更强的转移微环境，可用于预测免疫治疗的效果。在KEYNOTE 355试验中，不同化疗方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂）联合帕博利珠单抗改善了化疗初治PD-L1阳性TNBC患者的无进展生存率和总生存率。

然而，在任何试验中均未观察到PD-L1阴性的晚期患者在免疫治疗中获益。正在开发的疫苗、细胞疗法和组合免疫治疗等其它免疫治疗方法，有望扩大受益于免疫治疗的TNBC人群。

其它的如靶向特异性通路，包括PIK3CA/AKT/PTEN通路、EGFR/RAS/RAF/MEK通路、以及gBRCA1/2或BRCA1/2突变等的试验也在进行中，目前还没有报告比较好的结果。

参考文献：

Zagami P, Carey L A. Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress[J]. NPJ Breast Cancer, 2022, 8(1): 1-10.