今年Cell杂志评选出的Best of Cell 2024中，精选了12篇突破性研究论文，它们揭示了诸多长期悬而未决的科学之谜，有趣更有意义：
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在这12项研究中，有6项都应用到了单细胞/空间组学技术，百奥智汇将通过系列报道为大家展示单细胞/空间组学技术的力量。
研究主题：胶质母细胞瘤（GBM）的演化与异质性
样本类型：初治IDH 野生型 （WT） GBM患者的肿瘤组织
样本分组：空间区域分组（CE区与non-CE区），遗传亚克隆分组（主克隆与亚克隆），拷贝数/驱动事件分组（如全瘤EGFR 扩增组与区域 PDGFRA 扩增组）等
应用技术：WES，Hi-C，ATAC-seq，RNA-seq，snATAC-seq
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）治疗失败主因是肿瘤内高度异质性与持续演化。传统单点活检无法代表全瘤，导致分子分型与靶向策略失真。研究者利用术中3D导航多点采样，获取10例初诊IDH-野生型GBM共103份含空间坐标样本，整合全外显子、RNA-Seq、ATAC-Seq、Hi-C及单核ATAC数据，在三维全瘤尺度解析基因组、表观组及微环境异质性的空间分布规律，以追溯演化轨迹、发现泛瘤靶点，并建立可公开交互的3D可视化平台，为克服异质性相关耐药提供新思路。
研究思路
研究结论
本研究通过10例初诊IDH-野生型GBM的103份3D空间定位样本，整合全外显子、RNA-Seq、ATAC-Seq、Hi-C及单核ATAC数据，首次从全瘤三维视角重构GBM演化与异质性。研究发现，GBM起源于外放射状胶质细胞（oRG）向少突胶质前体细胞（OPC）分化路径，表现为R_turquoise（IPC增殖程序）、R_maroon（OPC程序）等肿瘤-广泛激活的表观-转录模块。研究还发现，染色体碎裂、早期融合（如NFASC::OPTC、EPS15::CRYBG3）及EGFR、MDM4等扩增构成肿瘤-广泛事件，为可靶向的泛瘤弱点。EGFR与PDGFRA亚克隆分别沿NFIA/SOX9介导的星形胶质与SOX10驱动的OPC谱系分化，产生3D空间异质性。此外，肿瘤边缘发生神经元程序“劫持”，核心则呈现由AP-1协调的免疫冷-间质转化微环境。本研究首次构建GBM公开交互式3D平台，可360°查询基因、程序与特征的空间分布。
值得一提的是，该研究利用scATAC-seq，揭示了GBM在单细胞水平上由基因组变异驱动的染色质状态异质性，并首次将星形胶质样（AC-like）与少突胶质前体样（OPC-like）细胞状态与EGFR/PDGFRA扩增直接关联，为靶向异质性治疗提供了表观遗传依据。
研究意义
本研究首次以三维全瘤视角解析胶质母细胞瘤（GBM）的演化与异质性，揭示肿瘤广泛激活的神经发育程序为共同起源，发现可靶向的泛瘤驱动因子（如KIF18A、PTPRZ1）及早期结构变异（如染色体碎裂、融合基因），突破单点活检局限，为克服异质性所致治疗失败提供新靶点；同时构建公开交互式3D平台（https://3d-gbms.shinyapps.io/search/），将推动精准诊疗与新型免疫/靶向策略研发。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.013
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