Lipoic acid a multi-level molecular inhibitor of tumorigenesis
硫辛酸是肿瘤发生的多水平分子抑制剂
【期刊】Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer
【DOI】10.1016/j.bbcan.2019.188317
【影响因子】7.845
摘要：
我们讨论了天然抗氧化剂硫辛酸（LA）如何诱导细胞凋亡并抑制癌细胞的增殖，EMT，转移和干性。此外，由于其具有减少化疗诱导的副作用和化学抗性的能力，LA似乎是用于癌症治疗的有前途的化合物。
关键词
癌症、硫辛酸、细胞凋亡、增殖、转移、化学抵抗力
1 介绍
硫辛酸（LA）是一种天然抗氧化剂，存在于所有原核和真核细胞中。它是由包括人类在内的动植物能量合成的。在人类中，LA是参与能量代谢的几种线粒体多酶复合物（例如丙酮酸脱氢酶（PDG）和α-酮戊二酸脱氢酶（KGDG）复合物）的重要辅助因子。硫辛酸能够清除氧气并再生其他抗氧化剂，因此经常被用于治疗与氧化应激相关的疾病，例如糖尿病，动脉粥样硬化，肝脏和神经退行性疾病。除了其在治疗这些慢性疾病中的功效外，研究人员还证明了其在各种类型的癌症中的积极作用。
2 硫辛酸对细胞增殖和凋亡的影响
各种研究表明，LA的外源性给药会抑制几种癌症的增殖。众所周知，肿瘤增殖是由于不同的酪氨酸激酶受体（TKR），包括表皮生长因子受体（EGFR）的过表达，导致了诸如PI3K / Akt，ERK和mTOR等致癌信号通路的激活。在该后者的情况下，或有趣的是，这些增殖途径的下游效应是在LA治疗几种类型的癌症细胞的增殖[的限制有助于其抗肿瘤活性的癌症的抑制1，2]。总之，LA通过靶向EGFR信号传导途径起着至关重要的抗增殖作用。受LA影响的其他TKR，如胰岛素样生长因子受体1（IGF1R）（图1），还需要进一步的研究。而且，已经证明LA靶向一些与肿瘤发生有关的蛋白质酪氨酸磷酸酶。确实，在乳腺癌细胞中，LA被证明可以通过降低PTP1B和SHP2的活性来降低其活力，而PTP1B和SHP2常常在乳腺癌细胞中过表达，并且是抗癌治疗的潜在靶点[ 3 ]。此外，在许多类型的导致细胞周期停滞的癌症中，LA促进细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27 kip1和p21 Cip1的上调[图4 ]（图1）。AMPK是能量水平的主要传感器，可保持能量稳态。已经描述了其通过其磷酸化的活化通过抑制作为下游Akt效应子的mTOR蛋白复合物来限制肿瘤进展。除其抑制作用外，LA还导致增强AMPK激活，然后增强对Akt途径的抑制作用，从而降低了癌细胞的增殖[ [5]，[6]，[7]，[8] ]。
明显地，通过Akt途径的激活来诱导茎直直，这继而导致GSK3的磷酸化和失活，从而导致β-catenin稳定并通过磷酸化激活Oct-4。这些事件在阻止中起着至关重要的作用。LA通过减少Akt的磷酸化来抑制Akt的活化，从而阻止了茎干过程。细胞增殖与生长通过ERK和PI3K / Akt途径的激活来控制。LA尤其通过阻止c-Myc的活化来阻止ERK的磷酸化，而c-Myc的活化是癌症发展过程中几个过程的核心。此外，LA抑制Akt的激活，从而导致mTORC1的抑制，从而诱导翻译过程，因此LA降低了细胞的增殖和生长。凋亡受蛋白质的两种亚型控制，即促凋亡或抗凋亡蛋白。Akt磷酸化可诱导抗凋亡蛋白（例如Mcl-1，bcl-x L）并减少促凋亡蛋白（例如Bim，Nova，Bax）。LA以三种不同的水平发挥作用：（i）抑制Akt途径，导致抗凋亡蛋白的阻遏和促凋亡蛋白的增加；（ii）通过产生ROS诱导促凋亡蛋白的转录， （iii）激活负调节Akt途径的AMPK蛋白。此外，LA阻碍了PI3K以及ATK或ERK途径上游的某些TKR（例如EGFR）的激活，从而增强了对这些途径的抑制作用。此外，LA通过抑制NF-κB抑制TNFα激活的下游致癌途径。信号传导是肿瘤发生的关键启动子。所有这些事件都有助于抑制增殖，生长和诱导凋亡。该EMT过程导致细胞迁移和侵袭的是由几种蛋白质（例如ZEB1）和酶（例如MMP）控制的。LA通过下调β1/β3-整联蛋白表达来抑制FAK活化。此作用可防止ERK激活，并降低MMP-9和-2的mRNA水平。此外，LA抑制Smad信号传导，该信号是转化生长因子β（TGFβ）超家族受体的主要信号转导子，对于调节生长和EMT至关重要。（绿色箭头和框显示激活，红色箭头和框显示抑制）。（要解释此图例中对颜色的引用，请参阅本文的网络版本。）
AMPK：AMP激活的蛋白激酶；Akt：蛋白激酶B，Bax：Bcl-2相关的X蛋白；Bcl-2：B细胞淋巴瘤2；c-Myc：细胞骨髓增生病；ERK：细胞外信号-调节激酶；FAK：粘着斑激酶；GSK3β：糖原合酶激酶3 beta；洛杉矶：硫辛酸；Mcl-1：髓样细胞白血病1；MMP：基质金属蛋白酶蛋白；mTORC1：雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标；Oct-4：与Octamer结合的转录因子4；PI3K：磷酸肌醇3-激酶，S6：核糖体蛋白S6；TGFβR：转化生长因子β受体；TKRs：酪氨酸激酶受体。
除了具有抗增殖作用外，LA还可以剂量依赖的方式诱导不同类型癌细胞的凋亡。先前的数据表明，LA能够通过调节抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白之间的比例来产生活性氧，从而促进多种癌细胞系的凋亡。实际上，线粒体的抗凋亡蛋白Mcl-1的，bcl-2和BCL-X 大号，以下几种卵巢肺癌和乳腺癌细胞系[LA治疗被下调以浓度依赖性方式9 ]。相反，促凋亡蛋白Bim和Noxa的表达响应于LA而被上调。所有这些事件都会导致细胞死亡[ 10 ]（图1）。在白血病和乳腺癌中，LA处理后caspase-3活性增加，Bax / bcl2比（凋亡指数）显着增加[ 11 ]。在肝癌癌细胞中进行的另一项研究还表明，LA通过激活caspase-9和caspase-3来触发内在的凋亡途径[ 9 ]。根据这些发现，先前在结肠癌中进行的研究表明，LA通过抑制NF-κB信号传导来稳定WT p53蛋白（图1）。已知WTp53是通过诱导促凋亡基因的转录从而触发内在凋亡而成为凋亡的激活剂。但是，Dörsam等。证明了LA可以独立于p53稳定引发大肠癌的细胞死亡[ 12]。此外，先前对肺癌细胞的研究表明，LA治疗通过凋亡诱导因子（AIF）介导的半胱天冬酶非依赖性机制激发了其他细胞死亡途径，导致坏死和自噬相关细胞死亡[ 13 ]。
3 硫辛酸对转移，侵袭，迁移和EMT的影响
转移级联反应是一个复杂的多步骤过程，第一个关键步骤是细胞通过细胞外屏障和基底膜的渗透进入细胞，随后是脉管系统浸润，远端器官的渗出和定植。这些事件受两个关键途径调节，即转化生长因子β（TGFβ）和粘着斑激酶（FAK）。一旦激活了这些途径，就会诱导上皮-间质转化（EMT）相关的转录因子（TF），例如波形蛋白，Slug，Twist和Snail。这些TF通过下调E-钙粘蛋白和触发几种EMT标记物的过表达来促进EMT。
在两种乳腺癌细胞系，即MDA-MB-231和4T1中，最近的一项研究表明，LA通过抑制TGFβ诱导的SMT，Snail，波形蛋白和Zeb1等EMT标志物来抑制细胞迁移[ 2 ]。在其他类型的癌症中，LA治疗后这些标志物的表达也降低了[ 14 ]（图1）。而且，已知Smad途径被TGFβ信号激活后参与EMT过程，但被LA抑制[ 1 ]。总的来说，这些结果表明，LA通过抑制EMT抑制了入侵和迁移（图1）。）。另外，在癌细胞侵袭期间，称为侵染足的小突起以整合素依赖性方式促进细胞粘附至细胞外基质（ECM）。已知这些细胞表面蛋白可激活FAK途径。由于β1-整联蛋白表达的下调，LA治疗损害了这些突起的形成，从而抑制了癌细胞的侵袭和迁移[ 15 ]（图1）。入侵也依赖于金属蛋白酶（MMP），因为这些关键酶（主要是MMP-2和MMP-9）降解IV型胶原蛋白，并在肿瘤细胞侵袭和恶性肿瘤中发挥关键作用[ 16 ]，并且再次显示LA可以抑制侵袭通过剂量依赖性降低乳腺癌细胞株中MMP-2和MMP-9 mRNA的表达[图16 ]（图1）。与这些发现一致，LA还通过增加E-钙粘蛋白和减少N-钙粘蛋白，波形蛋白和活化的β-连环蛋白来抑制EMT过程。
4 硫辛酸降低茎性
癌症干细胞（CSC）是稀有的永生细胞，由于其自我更新和分化能力，能够产生构成肿瘤的多种细胞类型。该群体能够诱导细胞增殖和扩散。尽管针对肿瘤块的疗法取得了进展，但CSC可能仍不受影响，从而促进了癌症的复发和治疗药物的耐药性。通过激活Akt通路来维持CSC表型，这对于稳定CSC调节蛋白（例如Oct-4）很重要，该蛋白可促进Nanog的转录，Nanog是维持各种癌细胞干，侵袭性和化学抗性的关键蛋白。最近的一项研究表明，LA通过抑制Akt信号传导通路来负调控人类非小细胞肺癌衍生细胞的CSC样表型，14 ]。这项研究证明了LA在抑制CSC表型中的作用，并增强了LA在克服CSC介导的化学耐药性，进展和转移方面的关键意义（图1）。
5 硫辛酸增强化学疗法的细胞毒性并防止其副作用
尽管常规疗法取得了进展，但耐药机制（包括DNA损伤和自由基的产生）导致继发性肿瘤的生长，仍然是发病率和死亡率的根本原因。几项研究表明，LA使癌细胞对化学治疗剂敏感。值得注意的是，LA通过抑制分别NF-κB信号传导和整合素β1/β3，[增加乳腺癌和肺癌细胞中的紫杉醇效率17，18 ]（图1）。同样，最近的一项研究表明，与单药负载的SLN（DTX负载的SLN或ALA负载的SLN）相比，使用固体脂质纳米颗粒（DTX-ALA负载的SLN）同时负载硫辛酸和多西他赛会增加细胞凋亡。癌细胞[ 19]。另一项研究表明，LA增强了两种作用机理不同的结直肠癌中使用的两种抗癌药（5-氟尿嘧啶，替莫唑胺）的细胞毒性。同样，LA通过减少非小细胞肺癌细胞中生长因子受体的激活来克服吉非替尼耐药性[ 20]。由于这些研究，将LA与抗癌药物结合以提高其效率将是有趣的。除了在增强化学疗法的细胞毒性方面的潜在作用外，LA还通过保护患者免受神经病变，肠道损害和腹泻的影响，具有预防化学副作用的作用。在这种情况下，在顺铂给药之前用LA进行预处理可以通过恢复氧化还原系统克服顺铂引起的损害，例如肾毒性，神经毒性和耳毒性[ 21 ]。
6 结论
因此，LA通过影响大多数与增殖，侵袭，迁移，EMT，干细胞和凋亡相关的信号通路的标志，从而在几种癌症模型中表现出抗肿瘤活性。迄今为止，其作用机理尚未完全阐明，需要进一步研究以增进我们对这些潜在抗癌作用的了解。另一个正在进行的挑战是证明其与化学治疗剂联合在体内的有效性。这些其他研究可能为设计组合式LA疗法提供关键数据，以提高其疗效并恢复癌细胞的化学敏感性。因此，LA可能是改善抗癌治疗的有前途的分子。
参考文献：略
