更关键的是，现有随访手段并不理想：现有指南推荐的监测以临床体检与内镜为主，辅以治疗后3个月的PET/CT评估；体格检查与影像学往往在肿瘤负荷已较可观时才"看见"复发［1，3］。在这一背景下，循环肿瘤HPV DNA（ctHPV DNA）正在成为HPV阳性头颈部肿瘤全程管理中证据增长最快的液体活检标志物。
PART1
什么是ctHPV DNA
ctHPV就是HPV相关肿瘤细胞在凋亡、坏死或活跃释放过程中，将病毒基因组片段释放入外周血，形成循环肿瘤HPV DNA。在HPV阳性头颈鳞癌中，HPV
16约占90%。ctHPV DNA浓度与肿瘤负荷相关，并随有效治疗快速下降，使其天然适合纵向监测［2］。
ctHPV DNA不是对游离病毒颗粒或无症状口咽部HPV感染的定量。肿瘤来源的HPV DNA以短片段、特定断裂模式存在，检测技术可将其与背景病毒DNA区分；且ctHPV检测不依赖肿瘤中HPV的整合状态。约90%的HPV阳性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）患者初诊时血浆中即可检出ctHPV DNA［2］。
组织学检测（p16免疫组化、HPV DNA/RNA原位杂交、PCR）回答的是"肿瘤是否为HPV相关"，是诊断与预后分层的病因学定性依据；ctHPV DNA回答的是"肿瘤此刻释放多少病毒DNA"，是动态肿瘤负荷的实时窗口。两者互补，不互相替代。
PART2
最成熟的方向-复发监测与预后
一项前瞻性生物标志物试验，115例HPV阳性（p16+）OPSCC根治性放化疗后患者，共分析1,006份血样，中位随访23个月：
• 15例（13%）发生疾病复发；
• 87例治疗后全程ctHPV DNA阴性者无一复发——阴性预测值NPV100%；
• 28例随访中出现阳性，其中15例活检证实复发；
• 连续两次阳性者16例中15例复发——阳性预测值PPV94%；
• ctHPV DNA阳性到活检证实复发的中位提前时间为3.9个月（范围0.37-12.9个月）［2］。
一项涉及北美8个中心的回顾性观察性研究中，543例HPV阳性口咽癌患者在治疗3个月后至少接受了1次ctHPV DNA检测，其中380例（70%）患者具有大于1次的检测结果。
结果显示，总共有58例患者和104例样本检测显示阳性，其中分别有 55例和99例检测被确认肿瘤复发，因此基于患者和样本的检测灵敏度分别为92.5% 和 87.3%，特异度为 99.6% 和99.4%，PPV 为 95.2% 和94.8%，NPV为99.4%和98.4%。该研究同时发现，检测阳性患者的无复发生存和总生存显著低于阴性患者，提示应及早地明确诊断并加以干预[4]。
PART3
最希望能达成的方向-指导治疗升降阶
DART Ⅲ期随机试验二次分析显示，140例HPV阳性口咽癌术后患者中，术后ctHPV
DNA检出（MRD阳性）17例（12.1%）。MRD阳性与阴性患者的24个月无进展生存（PFS）分别为69.5%与95.9%（HR，0.19，95% CI
0.06-0.59）；全部治疗结束后3个月仍可检出者8/117（6.8%），其疾病进展风险显著升高（HR，20.48；95% CI 6.91-60.67）。研究结论：术后ctHPV DNA评估联合已知病理因素，可能改善辅助治疗降级与升级的患者选择［5］。
中山大学肿瘤防治中心宋明教授团队牵头，联合甘肃省肿瘤医院开展了一项双中心、单臂II期临床试验显示[6]，27例可切除HPV⁺ OPSCC患者使用新辅助信迪利单抗联合铂类+白蛋白紫杉醇，序贯经口根治手术，在新辅助治疗期间，ctHPV-DNA阳性率呈显著下降趋势：从基线时的86.7%（13/15）降至治疗中期的44.4%（8/18），并在术前进一步降至29.4%（5/17）。在术前检测中，阴性患者有9/12例（75.0%）达到pCR；而持续阳性患者仅有1/5例（20.0%）获得pCR，提示ctHPV-DNA的快速清除与pCR高度一致，显示出其作为液体活检标志物的潜力，有助于指导术后个体化管理及放疗豁免决策。
ReACT 1.0探索性Ⅱ期试验共入组102例HPV阳性口咽癌患者：中危患者若治疗中ctHPV DNA清除>95%，则重新分层为低危并接受降级（放化疗）治疗。89例接受降级治疗（60例初始低危+29例重新分层），2年PFS达93%（95%CI87-99），达到预设主要终点。研究提示，ctHPV DNA有望改善中危HPV阳性口咽癌的风险分层［7］。
PART4
其他方向
隐原发灶与不确定活检的病因确认
在一项前瞻性观察性研究中，70例临床怀疑为HPV阳性口咽癌患者在常规诊断前接受ctHPV DNA检测，而另外70例接受常规诊断的HPV阴性头颈部鳞癌患者（45例）和非肿瘤患者（25例）则作为对照。结果显示，ctHPV DNA 的灵敏度和特异度分别为 98.4% 和 98.6%，与常规诊断相比具有较高的准确率（约登指数：0.937 比0.707，P=0.0006）、较低的费用（下降 36%~38%）和较短的诊断间隔时间（下降26d）[8]。
在另一项前瞻性研究中，138例具有一侧颈部肿块的患者在接受常规诊断的同时进行了ctHPV DNA检测，47例（34.1%）被确诊为HPV阳性口咽癌，ctHPV DNA的灵敏度和特异度分别为95.7%和97.8%，PPV和NPV分别为95.7%和97.8%[9]。
基线水平与肿瘤负荷/预后
证据仍不完全一致：系统综述显示，高基线水平与远处转移风险相关，基线可检出者的无进展生存更差（未达统计学显著）［10］。
厦门飞朔生物技术有限公司联合中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）周颖教授团队的前瞻性研究显示，宫颈癌患者合并淋巴结转移（LNM）的患者初诊ctHPV载量显著高于无转移患者，且ctHPV水平随原发肿瘤体积增大而升高。上述结果表明，ctHPV可用于反映患者初诊时的肿瘤负荷及淋巴结转移状态[11]，得到了相似的结论。
PART5
指南与共识现状
NCCN、CSCO与ASCO目前推荐在诊断时评估肿瘤HPV状态（p16免疫组化或HPV DNA/RNA原位杂交、PCR）；但头颈肿瘤监测指南并未按HPV状态区分，ctHPV DNA尚未被作为常规监测手段纳入。
PART6
结语
针对ctHPV在头颈部肿瘤中的应用，首先需要明确是否为 HPV 阳性头颈部肿瘤？有无治疗前基线 ctHPV DNA？当前处于治疗中、术后还是随访时间窗？三个答案决定了 ctHPV 检测在哪个环节、以何种频率、按何种判读标准介入。
ctHPV DNA 是常规随访的补充，不是替代；是决策参考，不是唯一依据；是肿瘤负荷的动态窗口，不是"是否患癌"的定性检查。
循环肿瘤 HPV DNA 正在把"复发监测靠影像、疗效判断靠等待"的旧模式，推向"分子信号先行、临床干预提前"的新范式。对专业同道而言，理解其证据强度与边界，比记住单个数字更重要。
参考文献
[1] 2026CSCO头颈部肿瘤诊疗指南
[2] J Clin Oncol 2020 Apr1;38(10):1050-1058.
[3] NCCN头颈部肿瘤诊疗指南（2026.v2）
[4] Clin Cancer Res. 2023 Oct13;29(20):4306-4313.
[5] JAMA Otolaryngol Head NeckSurg. 2025 Jul 1;151(7):665-672.
[6] EclinicalMedicine. 2025 Jul29:86:103393.
[7] Nat Commun. 2026 May7;17(1):6142.
[8] Clin Cancer Res. 2022 Feb15;28(4):719-727.
[9] JAMA Otolaryngol Head NeckSurg. 2024 Sep 19;150(12):1089-1096.
[10] Head Neck. 2025 Jan23;47(6):1674–1679.
[11] J Clin Oncol 44, 2026(suppl 16; abstr e17511)
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