Nat Rev | 小分子药物在肿瘤免疫治疗方面的作用

原创 风不止步 图灵基因 2022-08-28 15:46 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

IF=112.288

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亮点：

文章提供了小分子药物在肿瘤治疗方面的最新应用，讨论了肿瘤靶向药物与ICI Abs结合使用的情况，也揭示了某些肿瘤药物可以直接或间接地增强抗肿瘤T细胞反应。也讨论了在药物开发领域遇到的里程碑和障碍，以及对其未来发展的看法。

2022年8月18日，德国癌症研究中心的Rienk Offringa博士等人在《nature reviews drug discovery》上发表了一篇“The expanding role for small molecules in immuno-oncology”的文章，文章讨论了小分子药物的发展状况，特别是针对先天免疫刺激途径的最新临床结果，以及针对T细胞检查点的新型小分子药物的努力。

细胞外信号调节T细胞活性在免疫肿瘤学（IO）领域有突破性进展。其中由细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA4）和PD1受体以及抑制性细胞因子介导的信号参与了肿瘤浸润性T细胞的失活，防止它们攻击邻近的肿瘤细胞。吉姆-艾利森和本庶佑证明用阻断抗体（Abs）干扰免疫检查点可以增强抗肿瘤T细胞反应，这是具有划时代意义的临床前实验。在随后的临床试验中，FDA于2011年批准了第一个免疫检查点抑制剂（ICI）用于治疗转移性黑色素瘤，即CTLA4阻断抗体ipilimumab。随后开发针对PD1的抗体显示出明显的临床疗效，于是2014年批准pembrolizumab和nivolumabin。

图1：通过免疫原性肿瘤细胞死亡调节T细胞活性。

进一步的T细胞抑制配体-受体对的确定，以及ICI的治疗效果仅限于某些癌症适应症和患者亚群的概念，引发更多针对表面蛋白的阻断Abs开发，如PDL1、甲肝病毒细胞受体2（HAVcr-2，也称为TIM3）、淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG3）和具有Ig及ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）。通过激动剂Abs调动T细胞反应，这些激动剂Abs包括与免疫细胞上的激活受体，如CD40、肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9，也被称为4-1BB）和TNFRSF4（也被称为OX40），以及通过将效应T细胞拴在肿瘤细胞上的双特异性T细胞接合剂。

尽管有大量的临床候选药物，但主要的进展是批准更多的PD1/PDL1阻断抗体，以及认识到针对促肿瘤发生途径的药物也可以调节肿瘤免疫细胞浸润，从而可以与ICI抗体协同作用。后者确定了多种获批的ICI联合治疗方案，其中涉及针对VEGFR、MEK和BRAF的小分子药物。直到最近，一种针对CTLA4、PD1或PDL1以外的T细胞检查点的ICI抗体获得了FDA的批准，即百时美施贵宝公司开发的抗LAG3抗体relatlimab。在II/III期临床试验（NCT03470922）中，这种抗体与nivolumab联合应用为先前未经治疗的黑色素瘤患者提供了比nivolumab单独应用更多的益处。

图2：参与免疫受体信号传导的细胞内目标。

一个主要问题是IO研究中常使用的可移植肿瘤模型的内在限制。一方面，这可能导致对治疗潜力的高估，因为这些模型缺乏人类疾病的重要特性，如肿瘤的异质性和/或可塑性以及TME的复杂性。另一方面，用于治疗干预的时间很短，只有1至2周，不足以显示免疫介导的抗肿瘤疗效。因此，更复杂的小鼠模型，包括正位肿瘤、慢性病毒感染和人性化的免疫区，越来越多地被用于候选药物的临床前评估。

尽管如此，是否进行首次人体临床试验是一个高风险的决定，也是因为很难检测到临床疗效和有意义的药效学生物标志物。另一个关键问题是有关药物是否需要与标准护理方案和/或ICI Abs结合使用。此外，在免疫原性适应症（如黑色素瘤和NSCLC）与ICI无反应的"冷"癌症类型之间存在着多因素的决定。免疫原性适应症的选择涉及到对合格患者的竞争，以及临床候选药物可能不符合PD1/PDL1 ICI基准的疗效水平的风险。然而，在"冷"肿瘤中进行测试的决定有看不到任何临床反应的风险。

图3：犬尿氨酸通路介导的肿瘤进展和抗肿瘤免疫的颠覆。

IO药物开发中对基于Ab的生物制剂的重视与小分子药物在靶向抗癌治疗中的主导地位形成鲜明对比。与小分子药物相比，Abs的重要优势在于针对生物靶点的选择性药物方面有很高的技术成功概率。降低药物脱靶事件的风险，对免疫球蛋白框架的了解使药代动力学和药理学规格方面的优化成为可能。

然而，抗体药物也有局限性。例如在临床实践中，Ab的输液方案不如口服基于小分子的药丸方便。更重要的是，在使用针对CTLA4或PD1的Abs治疗患者中，有57%以上发生免疫相关的不良事件（irAEs），3级或以上事件的发生率在10%到27%之间。Abs的半衰期较长，因此很难通过剂量的微调来避免irAEs；停药后可能需要1-2个月的时间来解决症状。尽管涉及使用皮质类固醇和其他免疫调节剂的治疗方法可有效控制毒性反应，但这些治疗也许会导致其他并发症。小分子ICI预计也会引起irAEs，但它们的口服性和短半衰期使其能够更精确地调整治疗方案。

图4：腺苷信号通路和STING通路的相互作用。

为了增加内在免疫原性较低的肿瘤治疗成功的可能性，尽管遇到了一些挫折，但通过解决TLR和STING途径的小分子来增强先天免疫力仍然是一个很好的机会。这种策略的有效性需要与其他使"冷"肿瘤变"热"的方法进行严格比较，如阻断先天免疫检查点的Abs、Abs-药物结合物以及靶向放射性药物。新开发的针对T细胞受体下游信号的小分子药物也提供了这方面的机会，如MAP4K1、DGKα/DGKζ和CBL-B。

图5：肿瘤微环境带来的免疫调节障碍和可克服这些障碍的小分子靶点概述。

总而言之，我们正在见证一种全力以赴的努力，在首批获批的ICI之外扩大IO方案中，小分子药物发挥着越来越重要的作用。尽管一些针对促肿瘤通路的小分子药物已被批准作为针对PD1-PDL1 Abs的重要伴侣，但未来几年将确认小分子药物是否也能应用于临床，从而直接刺激T细胞和/或先天性抗肿瘤免疫力。

教授介绍

Rienk Offringa博士

Rienk Offringa教授在德国癌症研究中心DKFZ-Bayer联合免疫治疗实验室担任教授兼主任，在德国癌症研究中心胃肠道分子肿瘤研究部担任主任，并在海德堡大学医学院胰腺癌研究中心担任教授兼主任。

出名的研究领域：基因；免疫系统；癌症

主要研究涉及免疫学、细胞毒性T细胞、抗原、CD8和CTL。

1.免疫学研究重点是T细胞、免疫、疫苗接种、免疫系统和抗原决定簇。

2.细胞毒性T细胞研究结合了癌症研究、转染、体内和细胞生物学的元素。

3.在抗原研究中包括分子生物学、抗体、IL-2受体和抗原呈递细胞等主题。

4.CD8研究的各个领域包括T淋巴细胞、启动和CD40。

参考文献

RienkOffringa,Lisa Kötzner et al.The expanding role for small molecules in immuno-oncology.(2022)