心肌梗死（MI）不仅会导致显著的心肌细胞功能丧失，还会引发广泛的炎症反应。适度的炎症有助于清除细胞碎片并启动心肌修复，但过度炎症会破坏可挽救的心肌细胞，导致伤口愈合效率低下、不良重构和心功能障碍。因此，抑制破坏性炎症并促进梗死愈合的治疗干预至关重要。巨噬细胞在早期炎症和修复阶段中发挥核心作用，从促炎表型转变为修复性表型，有助于组织愈合。尽管已有尝试通过放大修复性巨噬细胞亚群改善临床预后，但目前放大效果仍不理想，因此亟需深入探索决定巨噬细胞表型转变的关键因素。巨噬细胞的代谢适应是其表型转变的关键特征。炎症性巨噬细胞依赖糖酵解提供能量，而修复性巨噬细胞主要利用氧化磷酸化。研究表明，通过调节巨噬细胞代谢可促进组织修复并改善包括心血管疾病在内的多种疾病。代谢模式的变化与mTOR和AMPK等信号通路密切相关。AMPK激活能促进巨噬细胞向修复性表型转变并改善组织修复，而mTOR的激活则与促炎极化有关。参考：免疫代谢。
表观遗传编程通过DNA和组蛋白的可逆修饰调控基因表达和细胞行为，是细胞代谢重编程的重要机制。NPM1是一种高度保守的蛋白，主要参与核糖体生物合成和DNA损伤修复等过程，同时也具有表观遗传因子功能。其异常可能与血管畸形及癌症相关。然而，NPM1在调控心脏巨噬细胞代谢和表型转变中的作用尚未明确，需进一步研究以开发有效的治疗策略。2024年2月，上海交通大学医学院附属仁济医院器官移植研究所占贞贞教授团队在Circulation上在线发表了题为“Targeting NPM1 Epigenetically Promotes Post-infarction Cardiac Repair by Reprogramming Reparative Macrophage Metabolism”的研究论文。首次发现表观调控分子NPM1在心肌梗死后调节心脏修复的关键作用，阐明了NPM1通过表观重塑巨噬细胞代谢模式，进而调控心脏巨噬细胞的修复功能与表型转换的机制。研究提示，NPM1可能作为心肌梗死后心力衰竭的潜在预后标志物和治疗靶点。
1. Upregulated NPM1 Correlates With Deteriorated Prognostic Indicators After MI
作者分析了已报道的MI急性期和MI后一年的PBMC数据，在测到的67个差异性转录因子中，NPM1变化最显著(a)。在缺血性心肌病和DCM数据中，NPM1同样显著升高(b, c)。MI患者的PBMC中NPM1显著升高，且其水平与心脏损伤标志物水平显著正相关(e-l)。随后作者根据NPM1的中位数对患者分组，发现NPM1高的患者心脏损伤标志物显著更高(m-o)。单细胞和免疫荧光结果显示NPM1主要表达于巨噬细胞(p-o)。
2. Macrophage-Specific NPM1 Deficiency Alleviates Cardiac Ischemic Injury and Dysfunction
巨噬细胞特异性敲除NPM1(Npm1flox/floxLyz2-cre, termed Npm1-cKO)显著减轻了心脏缺血性损伤，改善了心功能。
3. Macrophage-Specific NPM1 Deficiency Promotes Postinfarction Cardiac Repair
巨噬细胞特异性敲除NPM1促进了心梗后心脏修复。成纤维基因表达下降，促血管生成基因和心脏修复相关基因表达增加。
4. NPM1 Deficiency Enhances Reparative Phenotype of Cardiac Macrophages
敲除NPM1后巨噬细胞表型向修复型转变
5. NPM1 Deficiency Facilitates OXPHOS Remodeling of Reparative Macrophages Through the mTOR Pathway
Cellular metabolism, especially OXPHOS, has been reported to support the reparative function of macrophages in various ischemic and tissue injury diseases.
因此作者进行了seahorse检测，结果显示敲除NPM1和IL4干预均可以提高巨噬细胞的OCR和ECAR(a, b)。敲除巨噬细胞的Npm1的代谢组显示多种三羧酸循环代谢物显著上调(c-e)。MI后5天，electron transport chain complex I to V相关基因在敲除鼠心脏巨噬中显著上调(f)。These results demonstrate that mitochondrial OXPHOS is enhanced, whereas aerobic glycolysis is inhibited in NPM1-deficient macrophages.
接着作者使用OXPHOS抑制剂, oligomycin 和 carbonyl cyanide 4-(trifluoromethoxy) phenylhydrazone来观测IL-4–treated reparative mac-
rophages标志性基因的变化，发现NPM1敲除促进的修复表型可以被OXPHOS抑制剂阻断。Overall, these findings indicate that NPM1 deficiency shifts metabolic status from glycolysis to OXPHOS by inhibiting mTOR signal-
ing, which is required for the polarization of macrophages toward a reparative phenotype.
6. NPM1 Targets TSC1 to Polarize the Phenotype of Cardiac Macrophages
接着作者探究了NPM1是否参与调控mTOR通路。RNA-seq显示Npm1-cKO鼠在MI后三天心脏巨噬细胞中mTOR通路的抑制分子TSC1显著升高（a-d）。而沉默TSC1后Npm1-KO BMDM中的修复性基因表达下降(e,f)。由于NPM1是转录因子，作者推测NPM1可以结合于TSC1的启动子区，促进其表达。ATAC-seq和Cut&Tag证实了该结果。
7. Oligomeric NPM1 Recruits KDM5b to Restrain the H3K4me3 Modification and Transcription of TSC1
接着作者探究了NPM1是否可以通过调节组蛋白修饰从而调控Tsc1的转录。Cut&Tag结果显示H3K4me3水平在NPM1敲除的MI小鼠心脏巨噬和IL4干预的BMDM中显著升高(a)。ChiP-qPCR证实了这个结果(b)。由于NPM1没有组蛋白脱甲基酶活性，申请人在已发表的单细胞数据中发现缺血损伤后，心脏巨噬中的组蛋白脱甲基酶KDM5 family 和 KDM2b 水平显著升高。IP证实了他们与NPM1的结合(c, d)。Re-ChIP assay 显示IL-4处理的 BMDM 中 NPM1 和 KDM5b形成了蛋白复合体，结合于 Tsc1 promoter 区（e）。接着作者做了截断突变，确定了NPM1 和 KDM5b结合的结构域。
8. Loss of Function of NPM1 Improves Tissue Repair and Cardiac Function After MI
最后做了一个治疗
