刚刚从车臣分裂分子手中夺取了VX神经病毒的伊森，来到音像店的接头地点，对好暗号后，特工小美将一张碟片交给了伊森。当伊森打开碟片时，竟然发现这是他追查一年多的暗影组织辛迪加发来的，知道不妙的伊森还没来得及做出反应，密闭的房间喷出了大量烟雾，想要出去门却打不开，一名眼镜男子当着伊森的面杀了小美，自己也倒在了迷雾当中。

        当他醒来之时，已经被人铐在铁柱之上。一名黑衣女子拿出各种针管和药剂放在了桌子上，脱下鞋子撸起袖子，准备大干一场。这时，地下室的大门被人打开，伊森一眼就认出来人，文特，3年前官方宣布已死的特工，被人称为骨科医生。文特上来就给伊森来了一套组合拳，接着转身在刑具箱里拿出了一把带锯齿的刀。伊森趁其不备，抬起双脚踢向了文特，文特翻滚着撞在了身后的管道上晕了过去。女人顺手将手铐钥匙扔给了伊森，接着就与文特的手下打了起来，接到钥匙的伊森却够不到手铐，于是来了个倒立攀爬脱离了铁柱。在两人的配合下，放倒了文特的手下离开。逃离中，女人将伊森锁在了铁门外，自己则返回地下室。醒来的文特带着手下追来却被铁门阻挡。

        逃出来的伊森打电话联系IMF代理部长布兰特寻求帮助，结果得知IMF已经被委员会关闭，所有一切都将移交中情局，在外执行任务的成员将全部被召回。既然如此，伊森打算独自面对辛迪加，两人的对话就当没发生过。

        刚刚收编IMF的中情局局长汉利，要求布兰特说出伊森的下落，被布兰特搪塞了过去。不打算放弃的汉利认为伊森就是一个祸害，辛迪加也是伊森幻想出来妄图保住IMF的手段。他一定会抓住这个不守规矩的法外狂徒。

        经过6个月的追踪，中情局发现了伊森在古巴的藏身地点，于是派人前去抓捕，结果还是扑了个空。在那里，他们发现了大量各国失踪或死亡特工的照片，这些高度机密的文件，汉利怀疑是班吉暗中提供。班吉凭借强大的心理又一次成功地躲过了测谎仪的检测。汉利也只得无奈的离开。

        收到维也纳歌剧院中奖门票的班吉，当晚就来到了奥地利，这时他才知道中奖的事都是伊森的安排，伊森要他过来查那个杀了特工小美的人。音乐大厅里座无虚席，包厢里还有一位是奥地利总理。班吉将通过监控发现的一位可疑人物通知了伊森，跟过去的伊森直接上去与其掐架，谁知对方人高马大，伊森好不容易才将他踹下了吊杆。正在此时，他竟发现暗中还有两人举枪瞄准了奥地利总理。只有一发子弹的他无法同时解决两个人，一个大胆的想法在他脑中浮现，就在歌剧最高潮的时候，伊森果断地朝奥地利总理的手臂来了一枪。吃痛的奥地利总理顺势倒了下去。这也让他成功地躲过了被杀的命运。命运仿佛在开玩笑，当伊森带着曾今救过他的女杀手逃出来时，奥地利总理的汽车被炸弹轰飞了起来。班吉开车赶到，两人也上了车。这时，伊森才知道女人名叫伊尔萨，是英国特工，正在卧底追查辛迪加的相关情报。因为上次放走伊森而遭怀疑，被派来刺杀总理，另外两名刺客，一个负责补刀，一个是负责监督伊尔萨的。为了不被暴露，伊尔萨主动跳出了车。

        伊森带着班吉回到了自己的秘密藏身地点，并拿出为班吉提前准备的新身份还有现金等，让班吉回到特区后就告发他，这样班吉就可以全身而退。但班吉想知道伊森到底在做什么，伊森告诉班吉，已经宣布死亡的两位特工出现在了歌剧院里。另外，他所追踪的眼镜男子所到之处，不是重要人物死亡就是大规模平民死亡。所以，他要通过伊尔萨查到这个人。在班吉的强力要求下，伊森同意了班吉的加入。

        伊森带着班吉通过伊尔萨的优盘找到了她，伊尔萨也说出了眼镜男的真实身份。他叫莱恩，前军情六处特工，就是他建立了辛迪加。莱恩有一个账本，里面记录了组织内的全部特工名单，以及资金来源等全部运作信息。他的一个手下为了勒索他，将这个账本偷了出来，并存放在卡萨布兰卡的一处军用发电厂内，想要进入就必须通过守卫，带指纹识别的电梯，三道密码锁，最后需要经过比面部识别更加先进的步态分析仪。最难的就是步态分析，除非事先将自己的信息存储到安保系统里。而要替换身份信息，则需要有人不带金属氧气罐在水下屏息3分钟，正常人1分钟是极限，最先进的潜水服能够勉强达到要求，一旦有意外就会溺死水中。

        行动开始，班吉顺利通过前几关，到达最后一关，伊森在伊尔萨的协助下潜入了水下，正在替换信息卡之时，突然的机械臂扫中伊森，信息卡随之掉落，虽然拣回让班吉成功地拿到了账本，自己却因氧气不够没能打开维修孔而陷入昏迷。伊尔萨的及时出现才让伊森苏醒了过来。开心的班吉正在告诉伊森拿到了优盘账本，伊尔萨用除颤仪电晕班吉后抢走了优盘账本。追逐中，伊森还遇到了前来支援的布莱恩和卢瑟两人，伊尔萨利用自己的性命相威胁，让伊森翻了车，伊尔萨骑车扬长而去。

        回到了住处，班吉拿出了备份优盘，结果却发现是一个只有英国首相本人才能打开的红匣子。

        与此同时，以为完成任务就可以解除卧底身份的伊尔萨，将优盘交到了军情六处局长安特里手上，安特里却怀疑这是莱恩的阴谋拒绝接受优盘。无奈的伊尔萨只得拿回优盘并交给了莱恩，结果发现优盘是空的。本以为是伊森掉了包，于是伊尔萨约见了伊森。通过交谈，伊尔萨才知道是安特里删除了优盘内容。失望的伊尔萨提出与伊森远走高飞的想法。突然出现的文特绑架了班吉，打乱了伊森的计划。伊森也不得不接受莱恩的条件，绑架首相解开优盘。

        布兰特将伊森打算绑架英国首相的事告诉了汉利局长，汉利局长紧急飞到伦敦，见到了安特里。正在大厅参加拍卖会的首相被安特里请到了房间。在布兰特的暗示下，他们从首相的口中得知了辛迪加的真实存在，这是一项由安特里提出的计划，从其他国家雇佣退役特工，给他们新的身份，用以铲除国内外的敌人。行动资金被藏在一个只有首相才能控制的红匣子里。但计划并未通过。得知前因后果的伊森也不装了，撕下了假的安特里面具，让一心想抓住伊森的汉利呆愣当场。伊森利用吐真剂等从首相处得到密码打开了红匣子，里面存有24亿英镑无法追查的资金。刚刚赶到的真安特里也被伊森的吐真剂放倒。于是，安特里袭击首相，被及时阻止的功劳就落在了汉利头上。

        来到交易地点的伊森，利用超强的记忆先给莱恩转了5000万英镑，在伊森与班吉共生死的决心和庞大的资金诱惑下，莱恩阻止了炸弹的爆炸并放了班吉。伊森与伊尔萨解决了一群打手后，伊尔萨杀了文特，伊森最终利用陷阱抓住了莱恩。从里面冒出的烟雾让莱恩渐渐地倒了下去。

        在汉利局长的帮助下IMF重新启动，汉利也成了IMF新任的部长。