近年来，随着人们生活方式的不健康化，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为一种日益严重的流行病。放眼全球，4人行，就有1人是非酒精性脂肪肝患者。
大量被诊断为非酒精性脂肪肝的患者进一步将发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这两种肝病都是肝细胞癌（HCC）的重要风险因素。肝细胞癌是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%左右，是全世界癌症相关死亡的第三大常见原因。但到目前为止，除了保持健康饮食和运动以外，还没有特别有效的治疗方法。
此前，研究人员发现在与肥胖相关的肝脏肿瘤微环境中，被称为肝星状细胞（HSC）的成纤维细胞会老化。这导致它们表现出一种与衰老相关的分泌表型，从而释放出一系列促癌因子，但这一过程如何影响肿瘤发展仍难以捉摸。
2022年6月25日，日本大阪市立大学的研究人员在 Science 子刊 Science Immunology 发表了题为：Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma 的研究论文。
该研究首次阐明了一种与衰老相关分泌表型因子被释放后进而促进肿瘤发展的机制，并由此提出了一种潜在的治疗靶点。该研究结果为促进肥胖相关肝癌的预防和治疗策略提供了重要见解。
细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态。它由各种细胞应激（包括持续性DNA损伤）诱发，并被认为是一种肿瘤抑制机制。虽然衰老的细胞停止增殖，但它们会表达各种分泌蛋白，如炎症细胞因子、趋化因子和蛋白酶，这种表型被称为衰老相关分泌表型。
衰老相关分泌表型（SASP）经常在组织驻留的成纤维细胞中被观察到，这是一种高度依赖环境的表型，或在促进免疫系统清除衰老细胞和修复组织方面发挥有益作用；或在促进正常组织细胞恶性转化与肿瘤细胞侵袭和转移过程中发挥有害作用。然而，多种 SASP 因子的相互作用及其释放机制仍是未知的，尤其是当一系列因子同时在衰老细胞中产生时。
在这项新研究中，研究人员在高脂肪饮食喂养的小鼠肝癌模型中研究了肥胖诱发肝癌来揭示这一机制。他们首先进行了全面的基因表达分析，以确定哪些 SASP 因子是由肝星状细胞产生的，然后研究了它们是如何被释放。
研究人员发现，SASP 因子白细胞介素-1β（IL-1β）和 IL-1β 依赖性细胞因子 IL-33 是肝癌生长的两个关键促癌因子。它们的释放均由脂磷壁酸 （LTA）触发。
IL-1β 是细胞因子级联的上游调节因子，在肝细胞癌发展中发挥着重要作用。IL-33 在肥胖相关肝脏肿瘤微环境中的衰老造血干细胞中被上调，并被牛糜蛋白酶弹性蛋白酶家族成员1（CELA1）裂解。由于高脂肪饮食导致肠道屏障功能障碍，脂磷壁酸在肥胖小鼠的肝脏中高度累积，从而诱导衰老的肝星状细胞刺激 Gasdermin D 蛋白（GSDMD）裂解，然后通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-11（Caspase-11）切割 GSDMD 末端形成的细胞膜孔释放出活性的 IL-1β 和 IL-33。
一旦 IL-33 被释放出来，它们就会激活受体阳性的调节性 T 细胞，抑制对癌细胞的免疫反应，从而加剧癌症的发展。
因此，靶向从衰老细胞释放的 IL-33 可能是一种治疗肝细胞癌的有效疗法。
该研究通讯作者、大阪市立大学的 Naoko Ohtani 教授表示，了解这一机制是人类对抗癌癌症的重要进展。这项研究揭示了一种非常有趣的机制，促进肿瘤的衰老相关分泌表型因子通过肠道微生物成分刺激形成的细胞膜孔被释放。抑制这种孔隙形成将有助于非酒精性脂肪肝相关肝癌患者的预防策略，以及开发出有效的治疗方法。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl7209
