Nat Rev | 利用衰老机制治疗癌症
原创 榴莲不酥 图灵基因
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
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亮点：
衰老是细胞对各种应激刺激的反应，目前大多数关于衰老的研究都是在非癌细胞上进行的，但很明显癌细胞也可以产生衰老反应。在癌细胞中诱导衰老以及利用衰老细胞的生理学特征来选择性地根除癌细胞将成为癌症治疗的新疗法。
2022年3月3日，在Nature Reviews Cancer杂志上发表了一篇名为“Exploiting senescence for the treatment of cancer”的文章，讨论了如何在癌细胞中诱导衰老，即根据衰老癌细胞的独特特征，以及如何利用这些细胞生理学的变化来选择性地根除这些细胞（衰老分解），以及用衰老疗法对癌症进行序贯治疗所带来的挑战和机遇。
由于多种内源性和外源性应激源，细胞在其一生中逐渐积累损伤。尽管存在一系列修复机制，但损伤仍然会持续存在。复制细胞还需要防御机制来减少这些持续压力对组织退化的影响，并限制癌症的发展。其中防御机制转换到一种稳定的非增殖、代谢不活跃的状态即为细胞衰老。细胞衰老可由多种应激和损伤信号诱导。研究团队认为细胞衰老是由端粒体缩短引起的，因为DNA的持续损伤是由细胞感应到的。因此细胞会经历衰老，以避免进一步的基因组不稳定和DNA损伤的积累。
在应激刺激下诱导衰老可导致细胞周期停滞，因此衰老是一种抗癌的防御机制。大量抗癌干预通过触发基因毒性应激、过度激活促有丝分裂信号或氧化应激诱导癌细胞衰老，导致稳定的细胞周期停滞和SASP诱导。因此，治疗诱导的衰老作为最初的抗肿瘤机制来阻止增殖并进一步增强的基因组稳定性。最近人们确定了九大癌症挑战，其中之一就是理解和利用衰老来改善癌症治疗。过度活跃的致癌信号、常规化疗、放疗、CDC7抑制剂和端粒酶抑制剂的治疗会造成的持续DNA损伤，往往会导致细胞衰老。大规模DNA损伤反应触发ATM或ATR信号，导致p53和p21激活。此外，伏立诺他或地西他滨可诱导CDKN2A表达，其通过编码ARF和INK4A的转录物激活p53介导的和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制介导的衰老。同时极光激酶（AURK）和PLK1抑制剂阻断细胞周期的G2/M进程，这也可以诱导衰老。这些与衰老相关的途径相互依赖、相互加强。图一：癌症的衰老诱导疗法。
NF-κB信号在治疗诱导的衰老癌细胞中被激活，从而会驱动IL-1α、IL-6、IL-8、CCL2、MMP和其他与衰老相关的分泌表型因子（SASP）的产生。SASP因子部分地通过加强衰老生长停滞或通过促进免疫监视来抑制癌症。癌基因诱导和治疗诱导的衰老细胞分泌炎性细胞因子IL-1α，这是一种重要的SASP引发剂和调节器。IL-1α通过激活NF-κB触发自分泌炎症反应，从而导致IL-6和IL-8的转录。随后，这些炎症细胞因子通过增加活性氧的产生和持续的DNA损伤反应，特别是在癌基因诱导的衰老细胞，加强衰老增殖抑制。此外，裂解的细胞外基质（ECM）成分可释放生长因子，促进肿瘤进一步生长和上皮间质转化（EMT），从而导致转移。来自SASP的血管内皮生长因子（VEGF）刺激血管形成，这也有助于癌细胞的转移。图二：肿瘤中衰老细胞的正负效应。
以衰老细胞为靶点，使用抗衰老剂。衰老细胞的变化可导致脆弱性，可通过抗衰老剂消除这些细胞。抗凋亡蛋白家族在衰老细胞中上调，以赋予抗凋亡能力。Navitoclax是一种抗凋亡的BCL-2家族抑制剂，可通过释放细胞色素c诱导内源性凋亡，进而激活凋亡执行因子Caspase9、3、7。槲皮素或非瑟酮通过抑制上游通路（包括PI3K）干扰抗凋亡蛋白BCL-XL。使用AZD8055或替西罗莫司抑制mTOR可作用于RTK-SRC-PI3K的下游，并通过激活凋亡诱导衰老。强心苷类药物可激活促凋亡的BCL-2家族蛋白NOXA，诱导内源性凋亡。此外，强心苷通过抑制Na+/K+泵触发细胞去极化和酸化。这两种机制都能促进衰老。UBX0101或nutlin 3可通过破坏MDM2介导的泛素降解机制而导致p53积累。叉头盒蛋白O4（FOXO4）-DRI肽干扰衰老细胞中FOXO4与p53的结合，从而激活衰老。图三：用抗衰老剂靶向衰老细胞。
一种衰老细胞分泌衰老的相关分泌表型（SASP）因子，如CCL2，并上调表达蛋白。然而，MMPs可以割裂NK细胞上表达的NKG2D配体，以抑制NK细胞的细胞毒性作用。其他SASP因子，如CCL5、CXCL1和IL-6，募集CD8+ T细胞以清除衰老细胞。与这些免疫刺激相反，IL-6还可以吸引髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制NK细胞和T细胞的衰老作用。衰老细胞可能会在MHCI类上呈递特定抗原以激活CD8+细胞。然而，作为一种免疫抑制机制，衰老细胞也可以上调PDL1以减弱T细胞反应。配备嵌合受体的嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法可以与衰老细胞上存在的表面蛋白抗原相互作用。因此，CAR T细胞可以特异性地识别和消除这些衰老细胞。另一种 SASP 因子VEGF可促进血管重塑，并可改善药物输送和免疫细胞募集。图四：免疫反应介导的衰老。
人们普遍认为，联合治疗可以预先阻止耐药性的发展。然而在肿瘤治疗中，毒性是限制联合用药疗效的一个主要因素。连续药物治疗方案，可以避免直接联合毒性，使更多的药物得以联合使用。检测病人肿瘤内的衰老细胞对于评估促进衰老疗法的疗效非常重要。其中一种可能的方法是使18f标记的β-半乳糖苷酶示踪剂（18f-β-gal）进行PET-CT扫描。衰老相关蛋白或代谢产物作为一种潜在的非侵入性检测手段，可用于检测血液中的衰老负荷。这些技术提供了评估促衰老-溶解反应疗效的可能性，并可能有助于指导未来的临床试验。图五：衰老疗法的未来展望。
研究团队表示，在老年人中，衰老细胞在某些组织中占净细胞数量的比例很高，可能会危及组织结构完整性或影响血管内皮细胞，导致组织屏障紊乱，进而可能导致肝和血管周围组织纤维化和亚健康，这一潜在问题凸显了开发癌症选择性抗衰老药物的必要性。因此，虽然许多问题目前仍未解决，但基于衰老的疗法的关键优势值得进一步研究。
作者介绍
René Bernards，美国科学院院士，美国艺术与科学院院士，荷兰皇家艺术与科学院院士，荷兰癌症研究所资深科学家，上海交通大学顾问教授。在癌症机理和肿瘤精准治疗研究领域，René Bernards在Cell、Nature、Science主刊和NEJM及CNS子刊等发表了250余篇高水平科研论文，累计他引7万余次，单篇最高他引10563次。曾荣获荷兰癌症协会威廉敏娜女王研究奖、荷兰皇家艺术与科学院学术成就奖、安德森癌症中心Ernst W. Bertner奖、乳腺癌转化医学ESMO终身成就奖等。René Bernards是第一个抑癌基因Rb基因的共同发现者，研究开发出世界上第一个临床应用基因芯片；用于预测乳腺癌患者是否需要术后化疗；首次开发了用于哺乳动物细胞基因沉默的shRNA载体，并利用该载体构建了第一个shRNA文库。
参考文献
Wang L, Lankhorst L, Bernards R. Exploiting senescence forthe treatment of cancer. Nat Rev Cancer. 2022 Mar 3. doi: 10.1038/s41568-022-00450-9.Epub ahead of print. PMID: 35241831.
