关注椰菜耶的读者可能都知道自闭症患者的发烧效应。

发烧效应是40年前美国自闭症关怀运动的发起人露西沙利文观察到和提出的一个现象：某些自闭症患者在因病发烧时，会出现不同幅度的症状改善；其中少数患者改善之大，甚至可令家长觉得他们完全正常。

如此令人心动的现象，科研界不该群起而击之吗？不该把它当作解开自闭症迷雾的钥匙吗？

除了发表于2007年和2017年的两项正规调查统计，以及2014年和其后数项莱菔硫烷模拟发烧效应的自闭症临床治疗研究外，科研界对发烧效应可以说是十分冷淡，以至于在提出40年后，我们对发烧效应的机理仍是一无所知。

好在天无绝人之路。研究虽会迟到，但一定不会缺席。

在美国神经科学学会本月召开的年会上，一项名为“MIA老鼠的自闭症类似行为的调制”研究引起了自闭症科普网站spectrumnews.org编辑的兴趣。在这项研究中，麻省理工学院、哈佛大学和德国美因茨大学研究者首次在分子水平探讨了发烧效应的机制。

这个研究目前还未正式发表。因此椰菜君只能根据spectrumnews.org的报道和年会摘要，做一个简单介绍，对发烧效应感兴趣的读者可以先当小点心吃。当然，原材料有限，缺陷错误肯定是难免的，有待正式论文发表之后修正。

首先，这些研究者养了一群母老鼠，并令它们怀孕。其间他们做了件听起来有些变态的事情，就是给老鼠们注射一种化学药物，模拟病毒感染。至于为什么不直接用病毒细菌，那显然是安全起见——你总不想万一感染失去控制，辛苦养大的老鼠一夜全无吧。

结果呢，就是出生的小老鼠们，有一些社会行为方面的问题。其中最显著的是，它们在遇到陌生老鼠的时候，完全一副兴味索然的样子。研究者们相信，这样的小老鼠模拟了自闭症的一个核心症状，是相当好的自闭症动物模型。这项研究的标题里面的MIA就是“Maternal Immune Activation ”（孕期免疫激活）的缩写。下文我们就把它们叫做MIA老鼠，以和其它老鼠区分。

下一步要做的自然是让MIA老鼠们发烧了。当然，无论是病毒感染还是细菌感染，都不是好主意。研究者们用了一个简单又巧妙的办法，就是给MIA老鼠们注射一丁儿点的脂多糖。

不要被这个脂多糖的温柔带甜名字骗了！它另一个名字叫内毒素！看清楚，是内毒素，不是肉毒素！但都不是什么好东西。

脂多糖是细菌的细胞膜组成分子，当细菌死掉被分解的时候，脂多糖就被释放到人体组织中，导致免疫系统立刻运作起来，发烧那是最起码的！严重的话，休克死亡是分分钟的事情。

当然，只要控制好使用量，给MIA老鼠注射一丁儿点脂多糖，那是完全可以安全地引起发烧而又不担心失去控制，造成鼠死教授悲的惨剧。

如他们所期望，在发烧的时候，这些MIA老鼠的社会行为改善了。至于改善多少、如何改善，耶菜君目前没有更多是消息。总之我们可以相信是有不小的改善。

严谨的研究肯定不能只有一种老鼠。因此研究者们又弄了三种自闭症模型老鼠，分别是CNTNAP2、FMR1和SHANK3基因突变鼠。在给它们注射脂多糖引起发烧后。。。

这些老鼠的症状毫无改善。

因此，研究者们在老鼠这个层次上再现了发烧效应：某些患者(模型老鼠)在发烧的时候会出现自闭症状改善。

如果到此为止，这研究的深度就显得太浅薄了，不过是给发烧效应增加了老鼠的例子而已，对理解它的机理机制仍旧毫无帮助。这显然不是麻省理工和哈佛的样子。

研究者们发问：既然发烧改善了MIA老鼠的症状，那么发烧最显著的特征，体温升高，是不是我们要寻找的那个根源？

于是他们给MIA老鼠们注射另一种药物（是什么耶菜君也不知道）。这种药物能引起老鼠体温升高，但仅此而已。令他们惊奇的是，体温升高的MIA老鼠们，这次却没有社交问题的改善！

也就是说，单纯的体温升高，并不是导致症状改善的原因。

那么同样是引起体温升高，脂多糖和这种药物的区别何在呢？其中最大的差别，是脂多糖会诱发小鼠免疫系统开始工作，分泌多种细胞因子。

确实，研究者发现，在注射脂多糖前后，也就是发烧前后，MIA老鼠体内的一种细胞因子，叫做白介素17的，水平出现大幅度升高。并且，普通老鼠，以及CNTNAP2、FMR1和SHANK3基因突变鼠，在发烧前后并无这种白介素17水平大幅度升高的现象。

就像柯南破案一样，线索嗖的一下子缩小到一个嫌疑犯身上了。

接下来就是简单又粗暴的工作，研究者直接把白介素17注射到可怜的MIA老鼠脑子里面。具体一点，是大脑的体感皮层区域。这下不用忍受发烧的折磨，它们的症状也改善了！

不仅如此，直接把白介素17注射到CNTNAP2和FMR1基因突变鼠脑子里面，也有类似的效果。

为了证据更确凿，叫白介素17心服口服，研究者在MIA老鼠脑子里面预先注射了一些特殊抗体，能够阻断白介素17的工作。果不其然，在用脂多糖引起发烧后，这些MIA老鼠确实没有出现症状改善。

最后说一下这个研究题目里面的"调制"是什么意思。白介素17是免疫系统的白细胞分泌的一种蛋白质。虽然个头不大，也很难穿透保护大脑的血脑屏障进入脑部。在炎症发烧状态下，血脑屏障的通透性增加，以至于外周血液中大量增加的白介素17能够直抵大脑，进而影响大脑的工作。因此，这个“调制”的意思是：脂多糖影响免疫系统，进而影响血脑屏障，最终影响症状这一长串犹如打开水闸的过程，

综合其它信息，耶菜君对这项研究的总体理解是这样的：

母鼠

孕期感染

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(胎儿免疫系统发生某种可保持终身的变化)

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子代鼠

表现出类似自闭症状

炎症(发烧)时高水平白介素17

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炎症(发烧)时

血脑屏障通透性增加

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白介素17进入大脑

作用于体感皮层区域

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类似自闭症状得到改善

虽然这还只是一项动物实验，但耶菜君相信，它很可能为解开自闭症患者发烧效应、甚至自闭症本身的秘密，打开了一扇大门。

比如，从研究使用的MIA老鼠模型，我们不能不联想到近年的孕期感染－自闭症发病调查。瑞典２０１４年的一项研究发现，孕妇孕期出现感染，则后代患自闭症的机率可增加约３７％。那么MIA老鼠模型是不是在某种程度上复制了这种现象？如果是，那么是不是可以调查统计一下，有发烧效应的患者，他们的母亲在孕期是不是曾有过某种感染？这感染并不一定要有发烧的症状，只要是能激发免疫系统即可统计在内。

比如，我们是不是也可以分析一下有发烧效应的患者，在发烧前后，血液中的细胞因子水平是不是有显著增加？如果有，是哪种？

比如，我们是不是可以找到比脂多糖更安全的药物，来激发有发烧效应的患者的免疫系统？

比如，有发烧效应的患者，是不是并没有什么基因的突变，而仅仅是免疫系统在胎儿期被设置到非常状态？

比如，目前观察到的莱菔硫烷对某些患者的效果，和细胞因子可有关系？还是另有道理？

各种可能的研究显然超出了耶菜君这只三脚猫的水平，但是我们真可以期望，大门一旦打开，会有更多的研究者沿着这条路走下去。

毕竟，发烧效应在那里摆着！

参考文献：

https://www.spectrumnews.org/news/fevers-immune-effect-on-brain-may-ease-autism-traits/

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/7883/presentation/46432