01
单细胞转录组发现非小细胞肺癌广泛存在的混合谱系肿瘤细胞，可对非小细胞肺癌进行精准分型
非小细胞肺癌可以分为三个亚型：腺癌（ADC）、鳞癌（SCC）和大细胞癌（LCC），本文利用单细胞转录组技术对19例原发性非小细胞肺癌患者（14例ADC、3例SCC、1例复合型小细胞肺癌、1例混合型腺癌和神经内分泌癌）和1例软骨瘤型错构瘤患者的癌旁组织和肿瘤组织进行研究，鉴定了6类普遍存在的主要细胞类型，对上皮细胞进行深入研究发现77.5%的肿瘤细胞会同时表达两种甚至三种不同肿瘤亚型特异性的标志基因，这群细胞被命名为混合谱系肿瘤细胞，在非小细胞肺癌患者中是普遍存在的；混合谱系肿瘤细胞和单谱系肿瘤细胞之间是怎样的起源关系呢？利用谱系示踪手段和单细胞线粒体突变及CNV技术手段，发现混合谱系肿瘤细胞和单谱系肿瘤细胞来自共同的肿瘤前体细胞，表明混合谱系肿瘤细胞的可塑性非常强，可能很容易在单谱系状态和混合谱系状态之间切换表型；然后利用TCGA数据进行生存分析，发现混合谱系肿瘤细胞的比例和特征与患者的不良预后密切相关，高混合谱系特征的患者其总生存期和无进展生存期都明显缩短；对混合谱系肿瘤细胞的特异性高表达基因进行分析，筛选并经过动物实验验证确定了AKR1B1基因促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡，可能参与调控了混合谱系肿瘤细胞的可塑性。
该研究为非小细胞肺癌肿瘤亚型更为精准的分型提供了新的线索，未来对于具有高混合谱系特征的非小细胞肺癌患者的诊断和治疗具有重要的指导意义。
02
樊荣团队发布空间分辨率的ATAC-seq
2022年初，樊荣教授团队利用CUT&TAG技术结合原位编码首次实现了组蛋白修饰的高空间分辨率，近期该团队和瑞典卡罗林斯卡学院合作进一步开发了空间组织原位的染色质可及性研究Spatial-ATAC-seq，研究人员在小鼠胚胎中进行空间染色质可及性检测，成功分辨出小鼠胚胎的主要器官，并能够和单细胞ATAC数据进行很好的匹配，在扁桃体中也进行了检测，并能够通过拟时序分析，重构了B细胞激活过程中重要基因附近染色质可及性的时空变化。
该技术的出现可以用于探索不同疾病状态的表观遗传起源，开发针对表观遗传的药物，开辟一条全新的疾病治疗途径。
03
人类结肠中静止的LGR5+干细胞的鉴定
在小鼠肠道上皮中，Lgr5+干细胞由于其循环性质而容易受到损伤，其后代需要通过去分化来补充干细胞池。研究者想要探究人类结肠干细胞在内稳态和再生过程中的行为。
他们首先对人类和小鼠结肠上皮细胞做了scRNA-seq来分析结肠上皮细胞之间的转录异质性，并发现：在人类结肠中存在不分裂的LGR5+干细胞。随后为了追踪人类结肠干细胞或分化细胞的命运，研究者通过基因组工程生成了LGR5-tdTomato、LGR5-iCT、LGR5-splitCre和KRT20-ERCreER基因敲入的人类结肠类器官，并利用p27-mvenus报告基因进一步观察p27+休眠细胞。然后研究者将荧光标记的人结肠类器官原位异种移植到免疫缺陷小鼠来分析人结肠干细胞在体内的动态。最后研究者利用EdU脉冲追逐分析评价移植瘤细胞的细胞周期动态。在稳态、LGR5消融和5-FU诱导的黏膜损伤的背景下，分析慢循环人类干细胞或分化细胞的克隆能力。结果显示：慢循环LGR5+p27+细胞的可视化和谱系追踪以及原位异种移植验证了它们在体内的稳态谱系形成能力，而5-FU诱导的黏膜损伤增强了这种能力。TGF-β信号通路调节LGR5+细胞的静止状态。尽管KRT20+分化细胞具有可塑性，但在5-FU诱导的损伤后，它们没有表现出克隆生长，这表明LGR5+p27+细胞对生态位环境的占领阻止了邻近分化细胞的去分化。
这项研究强调了人类LGR5+结肠干细胞的静止性质及其对损伤后再生的贡献。
04
孕产妇肥胖时会对后代产生影响么？这篇文章给出了答案！
超重和肥胖不仅影响一个人的体态，更是不健康的表现，已经有大量研究表明二型糖尿病、心血管疾病多种癌症都与肥胖相关。那么所谓的天生肥胖体质是否在幼时就已经决定了呢？
本研究Rana Gupta课题组早期单细胞研究结果就揭示了小鼠腹腔脂肪中PDGFRβ+细胞的两种亚群，APCs具有高度脂肪细胞分化能力，而FIPs不具有分化成脂肪细胞的能力，且表达较高水平的炎症、纤维化、抑制脂肪细胞分化的基因，APCs和FIPs的比例随着衰老进程逐渐降低，逆转两种细胞的数量变化则可以维持脂肪组织健康，从而维持机体的代谢正常。
为了解这个过程需要深入了解这两类同源细胞的分化关系，包括分化路径和相互转化，该课题组首先通过解剖学发现性腺腹脂在公鼠出生3天后出现，7天后成型，因此分离两个时间点公鼠的WAT进行单细胞测序，发现在P3时期脂肪组织未成形时PDGFRβ+的APCs和FIPs就已经存在，此时APCs中占比随着脂肪组织的发育占比逐渐从55%下降，而FIPs则从小于20%逐渐升高，并且P7的FIPs具备一定的脂肪细胞分化潜能，炎症反应比成年FIPs减弱许多，此时的FIPs还没有“黑化”，那么早期干预PDGFRβ+细胞是否可以对成年发生的肥胖起到保护作用呢？研究者构建了转基因小鼠证实了这一猜想，短期诱导PDGFRβ+中Pparg基因的表达能够诱导FIPs的脂肪分化能力，并在成年小鼠肥胖后依然能够保留，进而缓解脂肪组织炎症水平、纤维化程度，改善功能紊乱和肥胖引起的胰岛素抵抗等代谢综合征。
这一研究为孕产妇肥胖对后代的影响以及青少年肥胖对成年的影响提供了理论模型，为肥胖和相关代谢性疾病的预防和改善提供了新的理论基础。
05
人类免疫系统细胞表面蛋白“连线图”
免疫系统是由遍布全身的、高度迁移的不同细胞组成，他们必须与身体的其他稳态器官保持协调。免疫细胞的功能主要依赖于其分泌蛋白或表面蛋白的交互作用，并且由于其几乎调节细胞活化的所有阶段，被视为各种稳态和病理过程的关键介质，也是最具吸引力的治疗靶点。但是细胞表面蛋白的相互作用主要依赖于互作数据库，数据库中互作信息仍然存在大量不足。
本文则利用高通量表面受体筛选方法，系统地绘制了跨重组文库的直接蛋白质相互作用图，还开发了一个交互式多组织单细胞图谱，可以推断整个身体的免疫相互作用，揭示多细胞网络中新相互作用和枢纽的潜在功能环境。这项工作创建的图集网站如下链接https://www.sanger.ac.uk/tool/immune-interaction/immune-interaction，总结了不同组织免疫群体的整体细胞连接性到推断细胞-细胞对能够进行特定的受体相互作用，通过这个系统的多器官图谱，可以确定免疫受体相互作用是通过共享结构进行还是在组织之间是不同的。这项工作能够给单细胞研究者提供更全面的、更特异的组织特有互作模式和共享模式。
参考文献：
[1] Li Q, Wang R, Yang Z, Li W, Yang J, Wang Z, Bai H, Cui Y, Tian Y, Wu Z, Guo Y, Xu J, Wen L, He J, Tang F, Wang J. Molecular profiling of human non-small cell lung cancer by single-cell RNA-seq. Genome Med. 2022 Aug 13;14(1):87.
[2] Deng Y, Bartosovic M, Ma S, Zhang D, Kukanja P, Xiao Y, Su G, Liu Y, Qin X, Rosoklija GB, Dwork AJ, Mann JJ, Xu ML, Halene S, Craft JE, Leong KW, Boldrini M, Castelo-Branco G, Fan R. Spatial profiling of chromatin accessibility in mouse and human tissues. Nature. 2022 Aug 17.
[3Ishikawa K, Sugimoto S, Oda M, Fujii M, Takahashi S, Ohta Y, Takano A, Ishimaru K, Matano M, Yoshida K, Hanyu H, Toshimitsu K, Sawada K, Shimokawa M, Saito M, Kawasaki K, Ishii R, Taniguchi K, Imamura T, Kanai T, Sato T. Identification of Quiescent LGR5+Stem Cells in the Human Colon. Gastroenterology. 2022 Aug 10:S0016-5085(22)00912-X.
[4] Zhang Q, Shan B, Guo L, Shao M, Vishvanath L, Elmquist G, Xu L, Gupta RK. Distinct functional properties of murine perinatal and adult adipose progenitor subpopulations. Nat Metab. 2022 Aug 18.
[5] Shilts J, Severin Y, Galaway F, Müller-Sienerth N, Chong ZS, Pritchard S, Teichmann S, Vento-Tormo R, Snijder B, Wright GJ. A physical wiring diagram for the human immune system. Nature. 2022 Aug;608(7922):397-404.
免责声明：本文资源来源于网络，版权归原作者所有，本文资源仅供学习使用，不作任何商业用途，若有侵权，请联系后台删除。
