Nature | 基于结构分类预测EGFR突变型NSCLC的药物反应
原创 骄阳似我 图灵基因 今天
收录于话题#前沿生物大数据分析
撰文：骄阳似我
IF：49.962
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亮点：
1.本文表征了16715例EGFR突变NSCLC患者的突变情况，并建立了EGFR突变对药物敏感性的结构功能关系。发现EGFR突变可以根据敏感性和结构变化分为四个不同的亚组，这些敏感性和结构变化预测EGFR抑制剂治疗后患者的预后优于传统的基于外显子的组。
2.本文数据描述了一种基于结构的方法来定义EGFR突变的功能群，这种方法可以有效地指导EGFR突变NSCLC患者的治疗和临床试验选择，并表明基于结构-功能的方法可以提高对不同癌基因靶向治疗药物敏感性的预测突变。
表皮生长因子受体（EGFR）突变通常发生在外显子中，并且是非小细胞肺癌（NSCLC）中已建立的驱动程序突变。靶向治疗被批准用于具有“经典”突变和少量其他突变的患者。但是，尚未确定其他EGFR突变的有效疗法。此外，非典型EGFR突变对药物敏感性的频率和影响尚不清楚。当用第一代，第二代或第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时，具有经典EGFR突变（L858R或外显子19缺失（Ex19del））的患者在临床结果上显示出显着改善。激酶结构域中的其他EGFR突变也已被确定为NSCLC8的致癌驱动因素。具有非典型EGFR突变的患者对包括osimertinib在内的EGFR抑制剂表现出异质性和降低的反应。美国食品和药物管理局（FDA）批准治疗的非典型EGFR突变是EGFR S768I，L861Q和G719X，根据回顾性研究认为阿法替尼有效，EGFR/MET双特异性抗体amivantamab用于外显子20插入（Ex20ins）。对于没有FDA批准的TKI的非典型EGFR突变患者，没有明确的EGFR TKI治疗指南，通常导致患者接受化疗。非典型EGFR突变患者的临床试验设计和治疗通常依靠突变的外显子位置来预测治疗，尽管已经观察到单个外显子的药物敏感性异质性。因此，尚未满足的临床需求是建立用于分类EGFR突变的系统，该系统可预测药物敏感性并用于更强大的临床试验设计。
近期，在Nature杂志上发表了一篇名为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”的文章，描述了一种基于结构的方法来定义EGFR突变的功能群，这种方法可以有效地指导EGFR突变NSCLC患者的治疗和临床试验选择，并表明基于结构-功能的方法可以提高对不同癌基因靶向治疗药物敏感性的预测突变。
为了表征EGFR突变NSCLC的分子景观，本文使用了5个具有基因组谱分析（方法）的患者数据库，代表16715名EGFR突变NSCLC患者。有11619名患者在每位患者的基础上记录了原发性和/或共同发生的突变。在这些患者中，67.1%具有经典EGFR突变；30.8%的患者具有非典型EGFR突变；2.2%具有T790M的经典突变和非典型突变。为了评估非典型EGFR突变对患者预后的影响，本文确定了含有经典或非典型EGFR突变的NSCLC患者治疗失败的时间（TTF）。当使用EGFR TKI治疗时，非典型EGFR突变患者的TTF较经典EGFR突变患者短。当患者通过TKI治疗分层时，经典EGFR突变患者的TTF比第一代患者或非典型EGFR突变患者的TTF更长。第二代TKIs观察到类似的趋势，但差异无统计学意义。在cBioPortal数据库中验证这些发现，非典型EGFR患者突变的无进展间期和总生存期较短，与治疗无关。图1 |非典型EGFR突变与更差的患者预后相关。
本文生成了一组76个表达EGFR突变的细胞系跨越外显子18-21，并针对代表第一代（非共价），第二代（共价）和第三代（共价，T790M靶向）的18种EGFR抑制剂筛选这些细胞系。使用对WT EGFR的体外选择性的分层聚类和EGFR突变的突变作图，观察到四个不同的EGFR突变亚组：远离ATP结合口袋的经典样突变，T790M样疏水核心突变，在外显子20的αC-螺旋的C-末端插入环，以及ATP结合口袋内表面或α螺旋C-末端的突变。图2 | EGFR突变可分为四个不同的亚组。
当比较EGFR-TKIs对PACC突变的选择性时，发现第二代TKIs对PACC突变的选择性明显高于任何其他TKI类。在体内还观察到含有G719A突变的NSCLC患者衍生的异种移植物（PDX）对第三代TKI osimertinib具有抗性，但对第二代TKI poziotinib最敏感。类似地，与原发性经典EGFR突变共同发生的获得性PACC突变保留了对第二代TKI的敏感性，同时以等位基因特异性方式获得对第三代TKI的抗性。先前的研究已经报道，即使不存在T790M30，C797S突变也赋予对第三代TKI的抗性。类似地，没有T790M的C797S突变赋予对Ex20ins活性抑制剂的抗性，但不赋予第一代或第二代TKI抗性，除非存在T790M。本文确定了3例含有EGFR L858R突变的NSCLC患者，这些患者接受了一线osimertinib治疗，随后开发了EGFR依赖性耐药机制。这些数据表明，原发性和获得性PACC突变都对第二代TKIs敏感，基于结构-功能的分组可以识别一类新的突变PACC突变，其中第二代TKIs具有比第三代更高的选择性和功效代药物。图3 | PACC突变对第二次TKIs强烈敏感。
为了确定基于结构-功能的群体是否能够比基于外显子的群体更好地识别最有可能从治疗中受益的患者，本文使用了一个公开的结果数据库，用于携带afatinib治疗的非典型EGFR突变的患者，并确定总有效率（ORR）和治疗持续时间（点）。基于结构功能的研究小组发现，具有PACC突变的患者（n=156）的阿法替尼点数明显长于其他基于结构的组。使用基于外显子的组，还发现外显子18突变的患者（n=87）比外显子19-21突变的患者具有更长的点；然而，基于结构的方法确定了从阿法替尼治疗中受益的个体的近两倍。按结构-功能基础组分层时，接受第二代TKIs治疗的PACC突变患者的TTF明显长于接受第一代或第三代TKIs治疗的患者。相比之下，非PACC突变患者的TTF在不同类型的EGFR-TKIs之间没有显着差异。此外，PACC突变患者的TTF比非PACC患者更长当用第二代TKI治疗时发生突变。当患者按外显子分层并计算第一代，第二代和第三代TKI的TTF时，仅观察到显着差异与第三代TKI相比，第二代TKI治疗的外显子18突变患者。因此，结构-功能分类不仅确定了更大的患者亚组，第二代TKIs比基于外显子的分类更受益。图4 |结构功能组比基于外显子的组更好地预测患者预后。
本文显示的非典型EGFR突变的多样性和高于先前认识的流行率突出了全面的必要性NSCLC患者的新一代测序（NGS）。本文结果表明EGFR突变，包括非典型突变，可以根据结构和功能分为四个不同的亚组，基于结构功能的组可以预测药物敏感性和患者预后优于基于外显子的组。尽管先前的研究表明第二代TKI在具有特定外显子18突变的患者中具有活性，但基于结构功能的分组确定了更大的EGFR突变亚组PACC突变体，其第二代TKI的选择性高于第三代TKI。图5 | EGFR突变可分为四个不同的亚组。
治疗EGFR突变型癌症患者的医生面临的临床挑战是将患者突变与最佳EGFR TKI适当地识别和匹配。尽管对每个单独的突变进行单独的分类可以提供比此处描述的组更高的精度，但是验证每种突变的不同药物的临床活性是不可行的。此处介绍的分类提供了一个框架，通过该框架，通过基于互联网的工具或提供NGS报告的公司告知临床医生可以更有效地个性化EGFR TKI治疗。最后，这些发现支持以下观点：对于包含具有多种突变的癌基因的癌症，采用基于结构功能的方法可能会改善临床试验设计和药物开发。
教授介绍：
John V. Heymach
Heymach博士是MD安德森癌症中心胸部/头颈部肿瘤内科主任。他担任大卫·布鲁顿（David Bruton）癌症研究资助主席。他获得了哈佛大学的本科学位和斯坦福大学的医学博士/博士学位。他在布里格姆妇女医院完成了实习和住院实习，并在Dana-Farber/Mass General Brigham项目获得了医学肿瘤学奖学金。
作为一名医学科学家，Heymach博士的研究重点是研究靶向药物治疗耐药机制，了解肺癌血管生成的调控，以及靶向药物和免疫治疗生物标志物的开发。他的研究为KRAS突变肺癌，小细胞肺癌（SCLC），EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC），腺样囊性癌和寡转移性NSCLC提供了新的治疗方法，其中许多现在被认为是标准治疗方案或正在进行临床试验。
他在4个R01奖项中担任PI，调查肺癌的分子亚群，并在U01专注于SCLC。他担任SU2C-ACS肺癌梦想团队的MDACC PI，针对KRAS突变肺癌，担任肺CCSG计划的负责人，也是肺癌月球射击的共同领导者。他还是肺SPORE的联合PI和项目负责人。作为一名临床研究人员，他在肺癌中使用靶向和免疫治疗药物领导了许多生物标志物指导的临床试验。他直接指导了许多研究人员，包括医师科学家，并担任NCI Molecular Cancer Therapeutics-1研究部门的主席。
参考文献：
Jacqulyne P. Robichaux1，Xiuning Le1, R. S. K. Vijayan，John V. Heymach1 et al.Structure-based classification predicts drugresponse in EGFR-mutant NSCLC. [J] Nature，15 September 2021.
