解决人类疾病是所有生物医学研究的最终目的。但是我们没办法用人类来进行更多、更深入的探索和尝试，比如我们不能在人体上不断尝试各种不确定疗效的药物，这不符合人伦常理。因此我们必须通过各种层次的实验模型来进行研究。例如细胞，组织，动物模型。动物模型无疑是最好的选择，因为动物是一个完整的生物体，与在人工条件下培养的细胞和组织相比更为接近人。但是，我们也要认识到虽然人与动物之间的基因相似性高的出乎一般人的预料，但是我们之间的差异非常大。我们需要构建一个无限接近于人的动物模型。
人源化小鼠成为了我们必然的选择。
顾名思义，人源化小鼠就是在小鼠体内生成人类的某些组织，器官，细胞等等。然后在人源化小鼠身上构建疾病模型，研究人的致病机制。几乎完美！但事实没那么容易。
广义来说，在小鼠体内表达一种人的分子（如转基因鼠），移植人的细胞，长出人的组织（如人肝脏）都可以算是人源化动物动物。限于专业局限，这里我只能讲一点跟免疫系统有关的，以及与病毒感染相关的人源化小鼠的内容，其他的人源化动物的研究大家可以再去检索。
把人的免疫系统“塞”进小鼠体内分几步？
这个不是简单的把大象塞冰箱里的问题，而是再把一只大象塞冰箱里的问题，即，打开门，把前一只大象拉出来，再把这一只大象塞进去。解释起来也很简单，因为小鼠体内有自己的免疫系统，首先要构建一个免疫缺陷的小鼠，即没有鼠源的免疫系统，然后才能把人的免疫系统放进去。为了使小鼠的免疫系统缺陷，常见的需要突变小鼠体内相关基因，例如Prkdc，Il2rgamma,Rag1/2等基因。这些基因某一个或者几个联合缺陷，可以导致小鼠免疫系统发育水平降到很低，并且能很好的容纳人的免疫系统。
解决了去除已经在冰箱里的大象的问题，现在的问题是把另外一只大象放进去，既把人的免疫系统植入小鼠。最初的人源化小鼠是把人外周血白细胞直接输入小鼠体内。这样做似乎很简便，但是也存在一些问题，例如人外周血白细胞大部分都是发育成熟的免疫细胞，同时白细胞在组织和外周血中的分布并不完全相同，因此不能说这样就在小鼠重现了人的免疫系统。另外一个比较大的问题是免疫排斥，也就是移植物抗宿主反应（GVHD），这导致了这个模型稳定存在的时间较短，估计在4周以内。也有研究说12-15天就能发生GVHD的，因此不能进行长时间跨度的研究。
目前最好的解决方法是移植造血干细胞(HSC)。理论上造血干细胞可以发育成为血液系统的红细胞、血小板以及免疫细胞。这种操作可以算是真正在小鼠体内构建了免疫系统，免疫细胞经历了从干细胞，发育成为具有免疫功能的过程，而且可源源不断产生免疫细胞，更进一步的模拟了人体的真实情况。
但是，这样也没有万事大吉。。。虽然有了干细胞，但是在小鼠体内，干细胞和免疫细胞发育的环境，假如胸腺、骨髓还都是小鼠的。因此，在这领域内，发现人源化小鼠的缺陷，继续改造人源化小鼠，使其进一步的接近于人体，是这个领域内的重要的研究课题之一。
为了在小鼠体内构造适合淋巴细胞发育的环境，可以同时植入人的肝脏组织和胸腺组织，这不仅赋予了类似人胸腺的发育环境，同时也可以促进髓系细胞的发育。
而为了进一步促进髓系细胞的发育，有科学家在小鼠体内构建了人的骨髓组织。
为了使小鼠体内发育出良好的人源淋巴结组织，在小鼠体内转基因表达相应的细胞因子。
为了促进人的红细胞和血小板的生成，进一步抑制小鼠的巨噬细胞的功能等等。
为了人的HBV，HCV感染，构建了人源的肝脏组织。
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作者本人是从事与病毒感染和免疫相关的研究，就我了解，人源化小鼠应用较为成熟的是肿瘤研究领域，PDX模型是评价抗肿瘤疗效的重要模型。另外，以人体免疫系统为靶标的感染性疾病也是其应用较多的领域，例如HIV感染，EBV感染等。此外，人源化小鼠也是研究人体免疫系统反应的重要模型。
