白皮书：Scientific white paper on concentration-QTc modeling

C-QTc（浓度-QTc）模型是一种用于评估新药对QTc间期（QT间期校正心率后的值）延长风险的统计分析方法。这种分析通常在药物开发的早期阶段进行，以确定药物是否具有临床相关的QTc间期延长效应。以下是进行C-QTc统计分析的详细步骤：

1、研究设计：

    选择合适的研究设计，如单次给药（SAD）或多次给药（MAD）研究。

    确保研究设计能够覆盖足够的剂量范围和时间点，以捕获药物浓度和QTc间期的变化。

    包括安慰剂对照组，以控制潜在的偏差并增加检测小幅度QTc效应的能力。

2、数据收集：

收集心电图（ECG）数据和药物的药代动力学（PK）数据。

    确保ECG质量足够高，以支持有效的ECG间期分析。

    在给药前后收集时间匹配的PK样本和ECG记录。

3、预处理数据：

    处理缺失数据、异常值和低于定量限制的浓度数据。

    对数据进行必要的转换，如对数转换，以满足模型假设。

4、模型选择：

    选择适当的统计模型，通常是线性混合效应模型（LME）。

    预设模型应包括固定效应（如治疗、时间、药物浓度）和随机效应（如个体间差异）。

5、模型开发：

    使用最大似然或限制最大似然方法估计模型参数。

    进行模型诊断，包括检查模型假设（如心率对QTc无影响、QTc与心率独立、药物浓度与DQTc之间没有时间延迟）。

    如果模型假设不成立，进行必要的模型调整，如考虑药物代谢物的浓度、使用不同的心率校正方法或调整模型结构。

6、模型评估：

    使用拟合优度（GOF）图和其他图形工具评估模型的拟合情况。

    检查模型参数的估计值、标准误差、p值和95%置信区间，确保参数估计合理。

7、模型预测：

    使用最终模型计算在感兴趣的浓度（如Cmax）下的DDQTc（药物效应校正的QTc间期变化）。

    确保模型不外推到观测浓度范围之外。

8、结果报告：

    编写详细的建模分析计划（MAP）并在报告中包含。

    报告应包括研究设计、数据描述、方法、结果、讨论和结论。

    强调模型选择过程、最终模型的描述、模型预测的DDQTc值以及这些值的临床相关性。

9、解释和应用结果：

    根据模型结果评估药物的QTc间期延长风险。

    如果结果表明药物具有临床相关的QTc效应，可能需要进一步的研究或调整药物开发策略。

进行C-QTc统计分析时，重要的是遵循预先设定的建模分析计划，并确保分析过程透明、可重复。此外，应考虑到药物特性和研究设计的特殊性，以确保分析结果的准确性和可靠性。