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研究概述：
泛素偶联酶E2T（UBE2T）是一种潜在的致癌基因，然而缺乏对该基因的功能、预后和预测意义的泛癌分析。本研究中，首先在TCGA项目中分析了33种肿瘤类型的UBE2T，研究了UBE2T的表达水平及其对预后的影响，又利用了CancerSEA数据库中的单细胞测序数据研究UBE2T和泛癌细胞周期的相关性。研究中采用了WGCNA、单变量Cox回归模型和ROC用于评估UBE2T相关细胞周期基因（UrCCG）的预后影响。此外，又采用聚类（CC）法将TCGA肺腺癌（LUAD）患者根据UrCCG使用单样本基因集富集分析（ssGSEA）来分析亚组的预后、分子特征和免疫全景。
研究结果：
一、UBE2T在泛癌中的表达分析
1.比较TCGA数据库中33个肿瘤的癌组织和正常组织中UBE2T的表达（图1A）。对于缺乏足够正常组织的肿瘤类型（图1B），作者比较了肿瘤组织和正常组织中UBE2T的表达。
2.UBE2T在各种癌症中的表达明显上调。此外，GEPIA分析显示UBE2T在肾上腺皮质癌(ACC)、浸润性乳腺癌(BRCA)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾嫌色细胞(Kich)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、肾乳头细胞癌(Kirp)、肝癌(LIHC)、LUAD、肾肾透明细胞癌(KIRC)和肝细胞癌(THCA)中有不同程度的表达。UALCAN在线工具中的TE“蛋白”模块表明UBE2T蛋白在LUAD、子宫内膜癌(UCEC)、肾细胞癌(RCC)、OV和BRCA(图1D)中显著升高。TEHPA数据库显示UBE2T的细胞质和核分布(图1E)。
二、UBE2T对泛癌预后的影响
1.使用Kaplan-Meier生存分析法研究UBE2T在不同肿瘤类型中关于OS、DSS、DFI和PFI的临床相关性（图2A）。进一步进行单因素Cox回归分析以评估UBE2T与预后的关系（图2B-E）。
三、UBE2T调控的肿瘤相关细胞过程
1.UBE2T与细胞周期、DNA修复、增殖、DNA损伤、侵袭、EMT、缺氧、转移、分化、静止、血管生成在多种肿瘤中相关，特别是细胞周期和增殖，其中细胞周期与多种肿瘤显著相关（图3A）。
2.在LUAD上的两个单细胞RNA-Seq数据集中，UBE2T与细胞周期密切相关（图3B）。
3.在TCGA-LUAD队列中交叉1056个细胞周期基因和24250个UBE2T相关基因（图3C），作者获得了889个UBE2T相关细胞周期基因（Ur CCG）。（图3D）
四、WGCNA和LASSO Cox回归分析对LUAD亚群的识别和评价
1.去除11个样品后，选取503个样品构建889个基因的WGCNA共表达模块（图4A）。将模块与临床特征相关，发现绿松石模块与临床分期和生存状态最显著相关。（图4B-D）
2.作者通过LASSO回归构建了8个基因的风险评分模型。ROC显示8个基因特征的风险评分具有预测准确性（图4E）。森林图表现出单变量分析的基因。（图4F）。Timer2.0网络工具揭示了这八个基因与关键免疫细胞浸润的关联（图4G）。
五、一致性聚类法识别和评价LUAD亚群
1.作者使用889 个UBE2T相关的细胞周期基因，基于一致性聚类，获得四个亚型指定为G1-G4（图5C）。
2.Kaplan-Meier曲线显示G3组与最佳预后相关，而G2和G4组的生存概率较低（图5D）。主成分分析（PCA）图显示四种亚型相互独立（图5E）。此外，与预后较差的G2和G4亚型相比，预后较好的G3亚型UBE2T表达下调（图5F）。ICGC队列中也获得了一致的预测结果，证明预后模型的可行性（图5G，H）
3.预后良好的G3亚型始终占临床分期的主导地位I（图5I）和M0（图5J）中的一部分。与G2和G4亚组相比，G3亚组的癌症生物标志物水平较低（图5K），G3组的预后特征衍生风险评分低于G2和G4组（图5L）。
六、四种亚型之间不同的肿瘤相关状态
1.与G3组相比，G2和G4组在肿瘤相关信号通路，包括细胞周期、自噬、错配修复和MTORC1信号通路上的富集分数较高，但在B细胞受体和p53信号通路上的富集分数较低（图第6A-K）。
2.预后不良的G2和G4亚型的EMT评分显著高于预后良好的G3亚型（图6L）。G3和G4亚型具有较高水平的辅助性T细胞1型免疫反应、自然杀伤细胞分化、α—βT（αβT）细胞的活化和活化诱导的T细胞死亡（图6M–P)。
七、亚型与肿瘤免疫微环境的关系
G3和G4表现出较高的免疫干扰（图7A和图7B），但肿瘤纯度低于G2（图7C）。G3和G4亚型患者相对G2亚型患者存在更多的免疫细胞感染（图7D，E）。
八、亚型与免疫治疗敏感性的关系
1.在TCGA-LUAD队列中检测到47个免疫检查点（ICPs）相关基因，其中39个（83%）基因在TCGA队列中存在亚型之间的差异表达（图8A）。BTLA、CD160、CD200、CD200、CD244、CD27、CD28、CD28.1、CD40、CD44、CD48、CD80、CD86、HAVCR2、LAIR1、LGALS9、TNFRSF14、TNFRSF4、TNFSF18和VTCN1在LUAD中G3、G4亚型的表达明显高于G2亚型。26个（92.9%）免疫原性死亡（ICD）基因在亚型间有差异表达（图8B）。
2.G3和G4亚组的immunophenoscore （IPS）明显高于G2亚组（图8C）。基于IPS，G3和G4亚群倾向于对抗PD1/PDL1/PDL2抗体或抗CTL A4抗体或这两种药物的组合有反应（图8D-F）。MSH2、MSH6和PMS2在G2亚型患者中的表达水平显著高于G3和G4亚型患者（图8G-J）
研究总结：本研究发现了UBE2T是一个关键的癌基因。此外，UBE2T相关的细胞周期基因可以将LUAD队列分为四个亚组，在生存率、免疫细胞浸润和免疫治疗敏感性方面有显著差异。研究结果表明，UBE2T可以作为一个癌症治疗中的生存和免疫治疗的治疗靶点和预测因子。
