关于引发这场灾难的原因，专家们众说纷纭，除了“火药焚爆”、“地震”和“陨石坠落说”外，还有“飓风致灾”等观点。每一种说法都有自己的根据，但都无法全面解释所有的诡异景象。
地震灾难说
据史料记载，京畿仅明代就大小震百余起。官方未明确此灾为地震所致，灾变前后如“大震一声”、“殿震”、“震撼天地”、“时息地震”、“震后”等种种迹象虽与地震均有诸多相符之处，但是在离震灾中心较近的建筑真如寺、承恩寺等均未受到多大破坏，这种情况是举世未见的；再者蘑菇状烟云也不是地震出现的现象；又如“不论男女，尽皆裸体”、“寸丝不挂”、“褫衣物”的现象，也不是地震的后果；至于灾变中产生的巨大冲击波，在地震史上也少有先例。
所以是否存在“地震”还有争议。首先，缺乏明史支持。天启六年五月初六那天，如京城确有地震，钦天监及内外观象台一定要报告，否则会承担隐漏之罪，而且官方文书也无京师地震的记载。其次，缺乏确凿证据。“巨声带来了地面轻微震动”，用“蓟门地震”记载证明北京地震的做法，实在是不妥。试想连百里外的“蓟门”的地震都有史载，京师这么大的“地震”更不可能没有留下记载。 [8]
陨石灾难说
文献中“但见飙光一道，内有大光”，“烟尘障空，白昼晦冥”等记载与现今科学证实了的陨石坠落时会出现的情况很吻合。而且当陨石坠地时会发出巨大的震动、声响，这与记载中的“有声如吼”也一致。不过“陨石说”又难以解释爆炸发生之前出现的那些情况，以及为什么会将几吨重的大石狮子抛到数里之外。对于陨石坠落这样一件大事，在历来重视天文观测的中国，有专门的天文水利观测记录中却点滴未见，很难解释得通。 [9]
龙卷风灾难说
龙卷风是一种小范围的强烈旋风，寿命短，属于小尺度对流性天气系统。因此，龙卷风的发生必须具备对流性天气发生的条件。龙卷风具有很大的破坏力，所经之处，树木、房屋、农作物等都可能被席卷一空，撕得粉碎。但震后有人入京报告，西山飘来大量衣服挂于树梢，随风飘扬。昌平州教场中衣服成堆，器皿、首饰、银钱也落得满地都是。选择性地转移物品，没有人感觉到风的存在，说明灾难当时没有发生龙卷风或飓风。 [8]
火药焚爆说
对于这次巨大灾变，明末清初的志、史书中多认为起因是“王恭厂灾”，意为皇家部队的火药库爆炸引起的。王恭厂明中叶一度制造过火药。我国是世界上火药热兵器的发明国，也是最早使用热兵器的国家，早期古代制造火药系为兵卒释放作为联络信号，另外，明代是中国科技史上的一个重要发展期，其中军事科技，也不例外，得到了大发展，有可靠资料显示中，明代军队对于火药热兵器的使用非常广泛，明朝中后期，明军使用火器的部队，高达百分之六十。另外百分之四十分别为百分之二十的骑兵和百分之二十的步兵，其中骑兵亦有一部分使用火器的骑兵，因此可知，王恭厂，确实有一定数量的军火储存，王恭厂附近有兵营和军火库以及兵工厂，驻有士兵，但其规模比不上现代中国的兵工厂大。即使是军火仓库里火药成堆，但当时的黑色炸药威力相对较小，所以就有人推测，就算全部点着，也不过将军火库以及周围的房屋烧光、焚爆为平地而已，绝不会死伤数千数万人。特别是当时的司礼太监若愚明确记叙“王恭厂”是负责管营建的皇家部队后勤部。有钱、粮草、马匹是真的，也不排除有储备火药的库房，所以将都城灾变一起推给王恭厂爆炸是错误的。当然，王恭厂也在爆炸范围内，居住附近的百姓说王恭厂有铁砂纷纷飞散，但这是在“蘑菇”云、“灵芝”云落地之后，冲击波摧毁了小火药储蓄室必然的结果，绝非王恭厂失火引起的灾变。况且史、志各书如实记载这次灾变“不焚寸木”、“焚燎之迹全无”，因此，也有人认为王恭厂，是灾变的受害者，根本不是灾变的罪魁祸首。 [6]
