导语

中枢性性早熟（CPP）的发生可能与生活模式、社会环境及遗传因素等有关。目前，CPP 最常用的治疗药物为促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），其干预疗效可靠，且不良反应小；此外还有 GnRHa 联合生长激素（hGH）等治疗方式，多数患儿经过系统干预即能有效抑制性腺早发育。现就CPP发病因素及治疗研究进展情况综述如下。

概述1

CPP发病因素CPP的发生可能与生活模式、饮食习惯、家庭关系、社会环境、基因突变等因素有关。

1. 1

生活模式与饮食习惯大量研究表明，CPP的发生与患儿饮食习惯密切相关。通过对CPP 患儿与正常患儿进行病例对照研究发现，食量大、无午睡习惯、每周看电子产品时间＞28 h、运动量少的儿童性早熟发生率高。严雪梅等通过问卷调查发现，经常高蛋白饮食、经常食用滋补类食物是影响儿童性早熟的独立危险因素。过多的动物蛋白摄入可能导致青春期提前，而饮食中摄入膳食纤维可能通过对雌激素摄取减少、增加粪便中雌激素的排泄及直接抑制 下丘脑—垂体—性腺轴（HPGA） 成熟等机制来影响青春期发育进程。

1. 2 家庭及社会因素 家庭环境、父母生长发育情况、家庭关系等因素对CPP的发生有很大影响。有研究表明，居住于城市、看言情类影视剧、家庭不和睦、母亲初潮年龄≤13 岁、父母学历低、父母陪伴少的儿童性早熟发生率高。这可能是因为文化水平较低的家长在日常生活中容易忽略对孩子的生长发育情况的观察，从而导致患儿发病不被察觉。相关研究表明，CPP 患儿血清中 4-壬基酚（4-NP）水平与子宫体积、卵巢体积及骨密度均呈正相关，且 CPP 患儿血清 4-NP、二氯二苯二氯乙烯（P，P’-DDE）、邻苯二甲酸-2-乙基乙酯（DEHP）水平均高于正常儿童 ，CPP女童尿液中邻苯二甲酸酯（PAEs）代谢产物的浓度明显高于正常女童，且 CPP患儿中检出 PAEs 的患儿子宫体积及骨龄均明显大于未检出者，提示 4-NP、P，P’-DDE、DEHP、PAEs 等环境内分泌干扰物（EEDs）可能与患儿骨龄进展、生殖系统提前发育有关。

1. 3 基因突变 相关报道指出，CPP的发生可能与基因突变有关，其中makorin指环蛋白3（MKRN3）基因的失活性突变可能影响机体对 GnRH 的抑制作用，从而导致青春期提前。BESSA等通过对CPP男童的基因表型分析发现，具有 MKRN3 突变的 CPP 男童具有典型的CPP临床特征，且CPP患儿中，男童的 MKRN3 基因突变率更高。而中国地区 CPP 患儿中女童的 MKRN3 基因突变率更高，以错义突变为主，这与之前国外的相关研究结论相反，提示不同国家可能由于人种不同等因素导致 MKRN3突变率存在性别差异。de VRIES 等发现，156 例 CPP 患儿中有 43 例患儿为家族性性早熟，其中 42 例为女孩，而男孩仅有1例，通过分离分析发现家族遗传方式为常染色体不完全的伴性遗传，这说明部分 CPP 可能具有家族遗传性。此外，kisspeptin 基因或 GPR54基因的失活和激活突变、kisspeptin受体基因的功能获得突变和 delta-like 同源基因的功能丧失突变均与性腺机能减退和性早熟有关。

2 CPP治疗方法 2. 1

GnRHa目前，临床上常见的GnRHa有亮丙瑞林、曲普瑞林等。已有大量研究表明，GnRHa 产生的不良反应微乎其微，对改善患儿乳房发育、骨龄进展、成年终身高等方面的治疗效果十分可观，很少引起如多囊卵巢综合征等内分泌疾病，且低剂量的亮丙瑞林引起的不良反应更少。国外有研究发现，接受 GnRHa 治疗的 CPP 女童月经初潮发生时间与药物类型、治疗时长无关，且与正常女童月经初潮时间相比并无明显差异，这进一步证明了安全性。

SCHOELWER 等通过对 36 例接受了 GnRHa 治疗 1 a 后的患儿的随访，发现性早熟患儿无论是在基线水平或是治疗1 a 后再评估均不存在明显的不良心理结局，这同时说明GnRHa治疗后不会造成患儿的不良心智问题。但GnRHa疗效与起始治疗年龄相关，2019年发布的GnRHa在儿童中的应用共识中指出，GnRHa对<7岁女孩身高获益明显，但对8岁以上患者的身高获益不明显。临床已有循证数据显示：GnRHa对<6岁CPP女孩身高获益明显（10cm），而>6岁身高获益不详。

2. 2 hGH联合GnRHaGnRHa在短期内会抑制患儿身高增长，对于治疗后生长速率过慢、腕骨骨骺接近闭合，但仍未达到理想身高或对终身高不满意的 CPP 患儿，可考虑使用hGH 联合 GnRHa，大量研究表明二者联合用药可在抑制HPGA的同时有效改善患者成年终身高，从而减少一系列由于身高不足而产生的不良心理问题，且联合用药未见不良反应发生率的增加。《中华内分泌代谢杂志》上发布的一项关于GnRHa治疗对CPP儿童远期影响的研究明确提出：“治疗中若患儿生长速率下降明显，<5 cm/年或连续3个月低于0.4-0.5cm/月应联合用生长激素，使用剂量以维持青春期前的生长速率5cm/年为标准调整”。值得注意的是，联用hGH需注意hGH 不良反应的发生，如肿瘤发生率的增加等，可以通过监测血清IGF-1等指标来评估用药安全性。

结语综上所述，CPP是一种由多因素导致 HPGA 提前启动所导致的儿童内分泌疾病，其发生发展与各种因素有关，治疗方式多样。生活方式干预能极大程度地减少 CPP 的发生率，而治疗方面也有许多的选择，应根据患儿的实际情况选用合适的治疗方案。同时可以通过疾控中心印发性早熟防治手册，提高广大家长对性早熟的认识并鼓励他们重视孩子的发育情况，从而达到预防性早熟发生、及时干预并减少不良后果的目的。