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介绍miRNA和精神分裂症的关系
论文:Temporal dynamics of miRNAs in human DLPEC and its association with miRNA dysregulation in schizophrenin (人DLPEFC中miRNAs的时间动态及其与精神分裂症miRNA调控异常的关系)
文章来源:非编码RNA (公众号ID:ZKQF-RNA)
背景
大脑的发育依赖于程序基因的表达,这是由基因和表观基因调控的。微RNA(MiRNAs)对基因表达的转录后调控是脑发育所必需的.由于大脑发育异常被认为与精神分裂症有关,miRNAs是这种疾病的一个有趣的靶点。
本研究旨在探讨精神分裂症患者背外侧前额叶皮层(DLPFC)miRNA表达的时间动态,以及miRNA的时间表达模式与精神分裂症的关系。
本研究采用新一代测序技术,对109例正常人(中孕-74岁)的DLPFC中miRNA表达的时间动态和34例精神分裂症患者miRNA表达的变化进行了研究。大多数miRNAs在胎儿中表现出一波变化,与之不同的是,大多数miRNAs在青春期前的某一段时间内被优先表达。
注意到在精神分裂症患者中,通常在婴儿中富集的miRNAs往往被上调,而那些通常在青春期前富集的miRNAs则倾向于下调,而这些miRNAs的靶点是针对编码突触蛋白和与精神分裂症相关的基因的。
此外,在精神分裂症患者的DLPFC中发现miR-936和miR-3162增加。这些发现揭示了人DLPFC中miRNAs的时间动态,揭示了miRNAs在DLPFC发育中的重要作用,提示了精神分裂症与发育早期和青春期前miRNAs调控失调之间的联系。
文章部分解读
9个miRNA组在青春期前均有明显的表达变化:1组胎儿和学龄前儿童表达较低,2组胎儿表达较高,3组在幼儿中表达较低,4组在胎儿和幼童中表达较低,5组在胎儿和婴儿中表达稳定,6组在婴儿和学龄前儿童中有一波表达,7组和9组在幼儿中表达高峰,8组在婴儿中表达高峰。
包含计算预测miRNA结合位点的mRNAs可分为9组:73.7%的mRNAs(第1、3、4和8组)在从胎儿到出生后的发育过程中表现出最大的表达变化,第2组从出生到幼儿年龄增加,第5组从胎儿到幼童阶段下降,第6组在学龄前儿童中表达增加,直到达到高峰。
没有预见性miRNA结合位点的mRNAs表现出相同的时间表达谱和跨组分布(如图所示)。这一分析表明,mRNA的表达也以miRNAs的形式与年龄有关,而且大多数mRNAs在围产期改变了它们的表达。
脑样本由男性、女性、高加索人和非裔美国人组成,年龄(18-74岁)、pH值(5.9-7.1)和死后时间(pmi;平均34.2±21.8小时)。用主成分分析(PCA)测试了这些变量中是否有任何一个混淆了miRNA的表达。然而,常设仲裁院并没有显示出明显的隔离现象(附图)。表明这些变量中没有一个控制了我们样本的miRNA表达谱。
分析吸烟对对照组、成人(>18岁、年龄、性别、种族)和胎儿比胎儿标本(以尼古丁代谢物Cotinine为变量)miRNA表达的影响。吸烟对成人或胎儿脑中miRNA的表达无显著影响。
总结
通过分析miRNA在死后人脑中的表达,确定了正常脑中miRNAome的时间特征和精神分裂症患者中miRNAs的差异表达。
通过比较正常发育脑和精神分裂症患者的miRNA小体,研究表明青春期前的出生期对精神分裂症的发展至关重要,成年精神分裂症患者的DLPEC仍处于或已经恢复到不成熟状态。
研究受到少量样本的限制。对于miRNA表达谱的高时间分辨率和关于抗精神病药对miRNA表达影响的明确结论,可以通过更多的死后人脑的研究来确定。