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图片来源: 马克斯·普朗克学会

结核病仍然是致死率最高的传染病。 它是由分枝杆菌引起的，分枝杆菌主要攻击肺部，但也可能影响几乎任何其他器官。 脂肪酸生物合成工厂是对抗这种传染性细菌的重要目标。 脂肪酸合酶被认为是最复杂的细胞机器之一。

    马克斯·普朗克生物物理化学研究所（Max Planck Institute， MPI）的 Holger Stark 和 Ashwin Chari 领导的研究小组现在已经发现了一种控制脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase， FAS)功能的蛋白质。 这一发现开辟了新的治疗途径，尤其是针对肺结核的治疗。在生物技术应用中，这种新的控制单元可以生成定制的脂肪酸合成酶和专门的产品，这些产品只能从原油中合成。这开辟了“绿色生物技术”的前景。

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脂肪酸工厂和它们产生的脂肪酸对于生物体来说是不可或缺的，而脂肪酸往往被认为会使人发胖。脂肪酸作为储能物质、生物膜的组成部分或细胞信使物质。在酵母菌和高等生物体中，FAS可以形成多种酶的高级结构。在细菌中分离出的酶执行相同的任务。虽然FAS的结构在不同的生物体中存在很大的差异，但是参与脂肪酸合成的酶在结构上是非常相似的。

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尤其是来自酵母、真菌和传染性肺结核分枝杆菌的 FAS 酶。因此，关于酵母 FAS 的研究结果可以直接应用到细菌脂肪酸工厂: 如果能够特异性地抑制分枝杆菌的FAS，就可以阻止病原体的增殖，而这又不会影响人体细胞中的脂肪酸工厂，因为两者在三维结构上差异很大。

穿梭于脂肪酸工厂之间

在酵母中，FAS 有一个桶的形状，由两个圆顶和六个反应室组成。就像它与人类相对应的FAS一样，它通过七个单独的反应步骤从不同的分子基团中形成脂肪酸，主要是棕榈酸。这些步骤中的每一步都是在脂肪酸工厂的不同部分的酶催化的。因此，脂肪酸必须在FAS内从一种酶转移到另一种酶。这项任务是由一种叫做酰基载体蛋白(ACP)的分子穿梭机来完成的。“我们特别感兴趣的是了解这种穿梭机制是如何通过复杂的 FAS 反应室迷宫工作的，”项目负责人 Chari 说。

事实上，研究人员花了六年的时间和两篇博士论文来回答这个问题——结果让研究人员大吃一惊。博士生Kashish Singh记得当向Ashwin Chari展示第一个结果时的震惊: “Ashwin立刻发现我们纯化的 FAS 含有一个额外的亚单位。” 他的同事Benjamin Graf补充说: “我们的第一个想法是样本被污染了，所有的努力都是徒劳的。”

脂肪酸合酶的第一个调节器

但是Chari对他的博士生的研究结果有不同的解释: 如果这个基本单元不是一个杂质，而是一个之前未知的、FAS 不可分割的一部分呢？经过两年多的努力工作，很明显:这个基本单元确实属于 FAS。来自Göttingen的研究人员将其命名为γ亚基。 Chari 评论说: “随着目前使用的更为严格的纯化方法，它可能与 FAS 分离，这可能解释了为什么几十年来 FAS 研究中γ亚单位被忽视了。”。

本研究的下一个挑战是解析具有和不具有γ亚基的FAS的三维结构，阐明这一组成部分的功能。为了做到这一点，Graf 和 Singh 将 x 射线结构分析与冷冻电子显微结合起来。 “漫长的实验取得了成功。我们能够证明 γ 亚基在脂肪酸产生的最初阶段是有帮助的，该亚基将脂肪酸工厂重置到起始位置。 从这个状态开始，脂肪酸的产生就开始了，而 γ 亚基定义了脂肪酸合成系统的功能区。通过这种方式，它改变了 FAS 的结构，从而使 ACP 穿梭的路径变得更短，” Max Planck主任Stark解释说。

对医药和生物技术的益处

对 FAS 活性控制的理解是脂肪酸合酶研究的一个重要突破。 “我们的研究结果为酶法修饰酵母中的 FAS 或未来开发新的活性化合物以抑制分枝杆菌中的脂肪酸生物合成工厂开辟了新的可能性。 这将使 FAS 成为对抗这种传染病的一个更好的起点。”新的治疗方法越来越重要，因为有越来越多的耐药结核病病原体。根据世界卫生组织(WHO)的数据，全世界每年约有900万人感染结核病，每年约有140万人死于结核病。

Göttingen的研究人员开发的改进方法也可能对人类细胞的FAS功能产生新的认识，FAS可能用于对抗癌症，因为癌症的快速生长需要大量的能量。因此，许多肿瘤类型比正常的身体细胞有更多的脂肪酸生物合成工厂。减少脂肪酸的产生也可以抑制癌细胞的增殖。

由Stark和Chari领导的研究人员看到了在生物技术中的重要应用。脂肪酸是化妆品、肥皂和调味品的成分，也包含在活性药物成分和生物燃料中。对于研究人员来说，他们有机会以更可持续的方式生产脂肪酸: “到目前为止，用于这一目的所需的脂肪酸主要是从原油中以化学方式生产的，或者是从含油植物中费力提取。拥有特制脂肪酸工厂的酵母细胞可以生产出具有所需性质的脂肪酸。这些燃料可能在未来取代化石燃料。”。

文献来源:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30211-7

新闻报道来源：

https://phys.org/news/2020-03-protein-fatty-acid-synthase.html

译文校稿：LuLu

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