Cancer Cell | 肿瘤浸润淋巴细胞影响转移性黑色素瘤的预后

图灵基因 图灵基因 2022-06-13 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

免疫疗法可以释放免疫系统来对抗癌症，但并非对所有患者都有效，新报告的研究可能有助于解释其原因。这项由Weill Cornell Medicine的一个团队领导的研究表明，T淋巴细胞免疫细胞浸润恶性肿瘤的基因程序，以及这些T细胞随后遵循的发育路径，可能会影响它们对免疫治疗的反应，并预测患者的总体生存率。

研究人员分析了数千份人类肿瘤样本，以及许多数据集和肿瘤类型中的单个人类T细胞，并将其与许多T细胞对感染、癌症和疫苗（包括人类疫苗）的反应模型进行了比较。他们发现T细胞要么陷入早期激活状态，要么发展成记忆细胞，这些细胞通过当前的免疫治疗方法得以扩展。

该研究结果推翻了黑色素瘤中普遍存在的免疫反应模式，并指出了不同治疗方法的潜力。“T细胞的行为方式并不单一，但我们可以了解它们的行为，并以一种可以预测患者预后和总体生存率的方式对其进行建模。”Weill Cornell Medicine皮肤病学和微生物学及免疫学皮肤病学副教授、纽约长老会/ Weill Cornell医学中心黑色素瘤患者执业皮肤科医生Niroshana Anandasabapathy医学博士说。Anandasabapathy是该团队研究的资深作者，该研究发表在《Cancer Cell》杂志上，标题为“An activation to memory differentiation trajectory of tumor-infiltrating lymphocytes informs metastatic melanoma outcomes”。

科学家们早就知道，免疫系统可以自行检测和消除肿瘤细胞，但这个过程有时会发生故障，导致癌症的发展。先前的数据似乎支持这样一种理论，即一旦肿瘤形成，进入肿瘤的T淋巴细胞就会不断地看到肿瘤蛋白并对其做出反应，直到它们筋疲力尽而无法攻击癌细胞。这一理论被用来解释一种名为免疫检查点阻断（ICB）的疗法的成功，该疗法利用细胞信号来改善T细胞反应，重新唤醒T细胞攻击和消除肿瘤的能力。

然而，一些患者的肿瘤对免疫检查点阻断没有反应，作者指出，需要对这些肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行更好的分类和深入了解。他们写道：“鉴于免疫检查点的表达并不是耗尽的T细胞所独有的，而且表达检查点的TIL也并非完全功能失调，因此基于免疫检查点的TIL表征可能不足以捕捉TIL状态或分化。更准确地了解人类T细胞如何在肿瘤微环境（TME）中分化，可以更好地制定策略，通过干预TIL的形成和分化，使无反应的患者对ICB敏感。”

为了帮助找出ICB对某些患者不起作用的原因，研究人员查看了更大的数据集，并比以前的研究更广泛地分析了它们。“我们想采用一种完全不可知论的方法来试图了解T细胞进入肿瘤微环境时会发生什么——这是一种非常简单、公正的方法。”Anandasabapathy说。Anandasabapathy同时也是Sandra and Edward Meyer癌症中心以及Englander精准医学研究所的成员。

“在这里，我们使用了一种综合方法，使用严格定义的大T细胞分化状态轨迹和来自许多模型系统的大特征，对大块肿瘤和单个人类TIL进行系统分类。”他们解释说，“……我们应用先进的功能基因组学，使用基准T细胞状态、全面的T细胞分化轨迹、人类和小鼠疫苗反应以及其他人类TIL，对9000例人类肿瘤和多个单细胞测序集进行了研究。”

通过使用包含大量遗传标记的大型程序和多种同时的基因组策略来对细胞命运进行分类，Anandasabapathy和她的合作者能够对肿瘤中的T细胞进行重新分类，并更好地模拟它们的发育过程。结果表明，浸润性T细胞在每个肿瘤中的命运并不完全相同。与标准观点不同的是，除了早期激活和转换为内存之外，问题可能是“启动失败”，而不是耗尽。“我们的发现指向了一个修正的TIL分化模型，其中不良结果和缺乏ICB反应性可能代表TIL从早期激活样状态进展失败和/或持续记忆生成失败。”他们写道，“这些数据确定了一种与不良反应相关的激活样状态，并表明成功的记忆转换，而不是衰竭复苏，是成功抗肿瘤免疫的一个未被充分认识的方面。”

该研究发现，长寿记忆程序的丰富与黑色素瘤患者的总体存活率和对免疫检查点阻断治疗的成功反应密切相关。“单细胞黑色素瘤CD8+ TIL的轨迹分析还确定了抗PD-1应答者中记忆/驻留记忆评分TIL的比例较高，这扩大了治疗后的范围。”他们说，“相比之下，TIL在早期T细胞激活方面得分较高，但与无反应相关的衰竭程度不高。”

除了预测结果，研究人员还希望找到改变结果的方法。例如，在缺乏T细胞的患者中，让T细胞克服其启动失败并诱导肿瘤浸润性记忆T细胞的形成，可能会使无反应性肿瘤对免疫检查点阻断敏感。“早期激活停止与典型衰竭的关键区别表明，首先产生并促进持久性T细胞记忆的系列疗法可能会补充黑色素瘤中的aPD-1阻断。”作者说，“未来的工作将测试能够在组织和肿瘤中同时实现记忆转换和保留的变量，并模拟治疗药物策略，以促进这些环境中的持久记忆表型。”

虽然目前的研究集中在恶性黑色素瘤上，但科学家们还发现，类似的现象可能是患者T细胞对其他类型癌症（包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌和肝癌）反应差异的基础。

“这项研究的力量实际上在于开辟了新的发现途径，并提出了更合理的治疗方法。”第一作者、Weill Cornell医学科学研究生院Anandasabapathy 实验室的博士生 Abhinav Jaiswal 说。