202406 Nature 《Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity》研究发现，肥胖能够通过选择性诱导PD-1在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上的表达，PD-1的表达与多种和肥胖相关的炎症因子和代谢分子（干扰素-γ、肿瘤坏死因子、瘦素、胰岛素和棕榈酸等）有关。这些因子通过mTORC1和糖酵解依赖的途径促进巨噬细胞PD-1的表达，进而抑制抗肿瘤免疫。
1）肥胖会通过诱导TAMs上的PD-1表达，损害其抗肿瘤免疫功能。PD-1阻断可以恢复TAMs的功能，提高抗肿瘤免疫效应。因此，针对肥胖相关的肿瘤，PD-1阻断治疗可能是一个有效的干预策略。
研究显示，在高脂饮食（HFD）条件下，TAMs的吞噬作用和抗原呈递能力（通过MHC I类和II类分子）显著减弱。同时，HFD下的TAMs更依赖于糖酵解代谢途径。
CD45+单细胞测序研究发现，HFD 降低了肿瘤浸润效应 CD8 T 细胞（TIL）的频率，巨噬细胞丰度增加。同时TAM 具有广泛的代谢变化，最显著的是脂肪酸氧化。
2）激活糖酵解的炎症信号也通过mTORC1诱导PD-1表达，然后PD-1提供反馈以抑制巨噬细胞糖酵解和炎症功能，反而促进脂质摄取和代谢。
对PD1+、PD1-TAM作RNAseq差异分析，研究结果揭示，PD-1+TAM主要参与富集与增殖、MYC和mTORC1相关通路，而PD-1low/-TAM则主要参与富集与IL-6、转化生长因子-β和肿瘤坏死因子（TNF）相关的通路。同时在两种不同类型细胞中都检测到了高含量的凋亡蛋白基因产物和一些小分子化合物，这说明这些信号通路可能参与机体对癌症发生发展的调控。此外，PD-1+ TAM中氧化磷酸化水平、线粒体质量和脂质摄取水平增加，而吞噬作用和MHC-II表达水平降低。
在体外条件下，LPS刺激显著提高巨噬细胞mTORC1下游pS6的表达水平，但抑制MYC、NF-κB或mTORC1则会导致LPS处理后的BMDMs中PD-1的表达水平下降。同时，巯基乙酸盐诱发的腹膜炎会导致腹腔巨噬细胞中PD-1表达水平上升，但在雷帕霉素（mTORC1抑制剂）的治疗下，PD-1的表达水平有可能下降。通过移除BMDMs中的Pten来激活PI3K-mTORC1的路径，作者观察到在存在Pten缺陷的BMDMs中，PD-1的表达量有所上升。
作者使用葡萄糖类似物 2-脱氧葡萄糖 （2-DG） 抑制糖酵解时，M1样刺激的 BMDM 中的 PD-1 表达水平降低，但不受谷氨酰胺分解或脂质氧化抑制的影响。同时饱和表达 PD-1 的巨噬细胞可降低糖酵解水平并增加脂质摄取。但值得注意的是，从瘦或肥胖的MC38肿瘤小鼠身上提取的MC38 TAM对抗PD-1治疗的反应相似，即阻断PD-1可加强其吞噬作用。
3）PD-1 为巨噬细胞糖酵解代谢和功能提供炎症诱导的直接反馈，以调节抗肿瘤免疫，并且该途径在肥胖症中得到增强。
