中国科学院深圳先进技术研究所生命与健康科学学院叶克强课题组一项在小鼠中的实验显示，促卵泡激素水平的升高会导致疾病的发生，阻断这种激素则会阻止这些发生。这部分研究内容已经刊登在自然杂志上。
阿尔茨海默病（老年痴呆）又称为老年痴呆，属于中枢退行性疾病，随着年龄增长，发病率会增高，根本原因在于神经元是无法再生，出现死亡后无法进行补充，导致脑区发生器质性改变。
正常情况下，卵泡的发育只和卵巢有关，促卵泡激素在当中只会起到辅助作用，因为促卵泡激素是大脑垂体分泌的一种激素，和卵巢没关系，但是当卵巢衰退的时候，卵泡无法自行生长，这时候大脑中枢要管一管，他先将命令传达给垂体，垂体和卵巢也很远，只能通过FSH这个信使发挥作用，促卵泡激素是垂体给卵巢发挥作用的，糖和蛋白质的结合的激素，帮助卵巢中的卵泡成熟和长大，卵巢发育成熟后，卵巢中的卵巢激素对垂体不要分泌促卵泡激素。相互牵制，所以也是呈现脉冲式分布，分泌的规律周期和女性月经周期是类似的。如果含量较高的时候，说明其卵巢功能出现减退，可能是卵巢功能减退，或者垂体瘤导致的内分泌反馈加大，出现的代偿性增加。
科学假设
人类更年期与神经退行性疾病阿尔茨海默病（老年痴呆）的发病率、病程和症状加重都有一定关关。雌激素减少被认为是是可能的原因，但雌激素和这个疾病有没有关系仍然是未知。但是，在女性绝经前发现患者的认知能力下降和垂体产生的促卵泡激素(FSH)水平升高有关系。FSH 水平还与快速骨质流失、内脏肥胖和能量平衡有关。作者希望验证促卵泡激素(FSH) 是否会会导致许多此类疾病的假设，包括阿尔茨海默病（老年痴呆），并且阻断促卵泡激素 (FSH) 是否可以预防疾病的发作。
解决方案
作者发现促卵泡激素(FSH) 通过靶向大脑区域海马体和皮质的神经元促卵泡激素 (FSH) 受体来增加阿尔茨海默病（老年痴呆）病发（图 1a）。作者使用三种指标来确定高促卵泡激素 (FSH) 水平会导致阿尔茨海默病（老年痴呆）的标志：淀粉样蛋白-β和TAU的沉积；炎性神经元死亡；和严重的认知缺陷。作者发现这些特征是通过转录因子 C/EBPβ和精氨酸内肽酶的上调而发生的，后者切割淀粉样前体蛋白 (APP) 以产生淀粉样蛋白-β斑块，并切割 TAU 以产生神经原纤维缠结。C/EBPβ-δ-分泌酶途径与阿尔茨海默病（老年痴呆）的发病机制有关早已经被证实过了。此外，通过使用抗体或通过降低海马中促卵泡激素(FSH) 受体基因Fshr的表达来阻断促卵泡激素 (FSH) 的作用，降低了与小鼠阿尔茨海默病（老年痴呆）的这些特征（图 1b，c）。这表明促卵泡激素(FSH) 作用于小鼠大脑中的神经元导致阿尔茨海默病（老年痴呆）程度增加，如果对于人类来说，可以阻断促卵泡激素 (FSH) 的疗法可能有助于预防绝经后个体的阿尔茨海默病（老年痴呆）。
阿尔兹海默症的2种发病假说，淀粉蛋白沉积，炎症学说，最终导致的都是认知改变。所以作者通过切断靶标激素的分泌后，就导致出现阿尔兹海默病的这些特征指标成分出现了好转，将其二者进行关联。
图1 |促卵泡激素 (FSH) 表达与阿尔茨海默病（老年痴呆）之间的关联。a人类海马和皮层中的促卵泡激素 (FSH) 受体 (FSHR) 信号（蓝色）与神经元标记 MALAT1（红色）共定位。
b、c、与用非靶向抗体（IgG）治疗相比，用抗FSHβ（Ab）抗体治疗可减少3xTg转基因小鼠的阿尔茨海默病（老年痴呆）样特征。卵巢切除 (OVX) 和假手术小鼠每两天注射一次促卵泡激素 (FSH) 抗体或对照 IgG，持续八周。b 与假手术对照组相比，去卵巢小鼠中 C/EBPβ、AEP、磷酸化 (p)Tau 和切割的APP(1-585)、APP(1-373) 和 Tau(1-368) 肽的表达增加. 这种增加在用促卵泡激素 (FSH) 抗体处理后被逆转。c类似地，这种治疗逆转了去卵巢小鼠空间识别记忆的下降。使用莫里斯水迷宫评估空间识别。数据是每组九只小鼠的平均值±sem。使用单向方差分析分析差异。
未来发展方向
作者的研究挑战了传统的生理学概念，表明促卵泡激素(FSH) 等垂体激素作用于单个器官。作者的工作支持每种垂体激素都作用于多个身体系统的观点。
如果人为促卵泡激素(FSH) 等垂体激素的降低有利于治疗老年痴呆，岂不是可以通过服用某些药物来缓解症状，例如促进排卵药物，人为干预卵巢成熟，减少激素含量水平。
除了新发现的对神经元的作用外，已知促卵泡激素(FSH) 还作用于骨细胞导致骨质流失，作用于脂肪细胞以增加体脂，作用于肝细胞以降低血清胆固醇。流行病学研究表明，高促卵泡激素(FSH) 水平、骨质流失、肥胖和认知能力下降之间存在很强的相关性，尤其是在绝经后的个体中。在患有前列腺癌的男性中也有证据表明，与导致促卵泡激素 (FSH) 水平升高的手术相比，抑制促卵泡激素 (FSH) 会导致体重和脂肪量的减少更大。
在作者的研究中，抑制促卵泡激素(FSH) 的作用通过诱导小鼠产生产热脂肪组织来防止骨质流失、减少体脂并增加能量消耗。总之，作者的研究结果为开发一种阻断促卵泡激素 (FSH) 的单一药物提供了一个框架，该药物可用于治疗阿尔茨海默病（老年痴呆）、肥胖症、骨质疏松症和血脂异常——这些疾病影响着全世界数百万人。然而，重要的是测试作者在老鼠身上观察到的效果运用到人体中去。
为此，作者开发并表征了一种人源化单克隆抗体，该抗体与促卵泡激素(FSH)β 蛋白的一个短区域结合并阻止其作用于其受体。作者已经测试了其作为药物的使用和生产的适用性，并通过在动物模型中测试其功效和安全性产生了临床前数据。作者希望作者的抗体将很快在早期临床试验中在人体中进行测试。
参考
1 Regev-Yochay, G. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.15.22270948 (2022).
2 Bar-On, Y. M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.01.22270232 (2022).
