公元前221年，秦王赢政统一东方六国，建立了历史上第一个统一的封建王朝。六国旧贵族当然不甘心失败，使得秦始皇进一步强化其保安措施。始皇三十五年，秦始皇开始深居宫中，不接见任何人，但他还要处理国家大事，他不用大臣，也不让家人照顾，而是选择宦者赵高作为全权代言人。赵高为人阴鸳奸诈，表面上又唯恭唯谨，一副老实而能干相。不过，饱经世事沧桑的秦始皇应是深谙其道的，只是他认为赵高不敢为恶，若为，除掉他也很容易。
此外，秦始皇还在外出的交通工具——辒凉车上下功夫，以加强自身安全。辒凉车顾名思义，车内空调好，夏凉冬暖，在内可以窥测外间的人物，而外面的人则不能看到内情，只能聆听发自里面的传话或命令。其次，始皇的御座专车，每日均有变换，在数十辆外观完全一致的辒凉车中，谁也不知御座专车是哪辆？只有赵高一人知道，丞相李斯也不能直接谒见始皇，除非是被允。
秦始皇三十七年，在第五次巡游全国后，返咸阳的途中，始皇突然患病，且神志不清，安危难测。秦始皇到底得的什么病？史书无记载，但从两千年的医学史来看，除稀有的几个病消失外，一般病症古今变化不大，因此，依据现代医学可以得到确切的诊断。上海交通大学医学院专家认为，始皇第五次巡视，最后站是山东半岛，食物中必定有水产品，因正值盛暑，水产品冷藏不佳，易使细菌繁殖或腐败；如发臭的鲍鱼，那么导致细菌中毒的可能性极大。
而沙门氏菌中毒后，患者神志不清，疼痛感觉很重，二三日可达到高峰，但健康人患此病，十来天后可复原。始皇发病至死亡，最短1周，最长在10天，与沙门氏菌中毒甚为吻合。
那么，为什么始皇发病的后，没有得到精心护理呢？这不能不追查到当时的护理人员，史书说，担任护理病人者，只赵高一人而已。这时的赵高，出于私心隐瞒了始皇的病情，赵高料到，始皇驾崩后，自己下场很惨，因此他必须找个信任自己的人当皇帝。果然，始皇死后，赵高一人独裁，为所欲为。始皇气绝，封闭尸车，不准任何人探视。一如始皇在时，百官照常奏事，由赵高决策。
列车如常态返回咸阳，不料气候炎热，尸身开始腐败，赵高将鲍鱼与尸混杂一起以乱其臭，待九月间赶到咸阳下葬时，尸体的软组织早已腐烂。综上所述，与其说“楚虽三户，亡秦必楚”，倒不如说“亡秦者，赵高也”。
