宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，宫颈癌发病率和死亡率均居女性肿瘤第三位，新发病例数约将近11万，死亡病例将近6万，5年生存率仅为17%，严重威胁女性健康。

近年来，以CAR-T为代表的细胞免疫疗法在血液肿瘤中取得突破，但实体瘤始终是“难以攻克的堡垒”。而TCR-T细胞疗法通过精准识别肿瘤细胞内的特异性抗原为实体瘤治疗开辟了全新路径。

TCR-T是什么？

TCR-T（T细胞受体工程化T细胞）疗法，是通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的TCR（T细胞受体），从而定向杀伤肿瘤细胞。

T细胞表面有一种特殊的受体，叫做T细胞受体（TCR）。TCR可以特异性识别和结合癌细胞表面的HLA-抗原肽复合物，结合后T细胞被活化并释放效应分子攻击癌细胞。

由于癌细胞会采用各种手段来逃避免疫系统的识别和攻击。为了解决这些问题，科学家们开发了TCR-T疗法。

与CAR-T疗法相比，TCR-T能检测到隐藏在癌细胞内部的标记物。两者都旨在修饰T细胞以对抗恶性肿瘤。虽然它们有一个共同的目标，即利用人体免疫系统靶向癌症细胞，但它们识别和攻击这些细胞的机制却有很大不同。

CAR-T细胞仅能识别癌细胞表面的特定抗原，而这些表面抗原在实体瘤中通常表达较少。相比之下，TCR工程化T细胞不仅能靶向表面抗原，还能识别细胞内抗原。细胞内存在更多肿瘤特异性序列，并通过MHC呈递，而癌细胞表面表达的肿瘤特异性蛋白相对较少。因此，TCR疗法具有更广泛的适用性。

关键考虑因素

人类白细胞抗原（HLA）是主要组织相容性复合体（MHC）基因家族的成员，存在于人体的各种有核细胞表面，负责让免疫系统区分“自己人”和“外来入侵者”。在TCR-T疗法中，HLA就像“运输篮”，将降解后的蛋白质片段运送到细胞表面进行展示。这使得T细胞能够判断这些蛋白质是正常还是异常。

不同个体的HLA标记模式各不相同。目前存在数千种不同的HLA类型，这些类型通过遗传获得（从父母传给孩子），但某些HLA类型比其他类型更常见。

由于HLA标记模式存在个体差异，在进行TCR疗法前检测HLA类型非常重要。

解密TCR-T产品HRYZ-T101

HRYZ-T101是一款针对HPV18 E7抗原的TCR-T产品。HRYZ-T101通过外周血单个核细胞(PBMC)采集，获取肿瘤患者自体的外周血PBMO进行体外基因工程技术处理，可以特异性识别特定的肿瘤抗原表位及特定HLA，通过回输治疗，使患者体内表达多种细胞因子和杀伤因子达到持续杀伤肿瘤的作用。

2024年3月，国际顶级期刊《Nature Communications》发表了一项重磅研究，文中详细介绍了TCR-T产品（HRYZ-T101）的研发过程、作用机制和临床前药效毒理等研究结果。

研究人员开发了一种从对免疫疗法有反应的长期存活患者中克隆肿瘤特异性TCR的策略。这位对免疫疗法有反应的长期存活的患者在2011年被诊断为HPV阳性晚期转移性宫颈鳞状细胞癌，经过手术、化疗、放疗等常规治疗后复发。在2014年起接受了多疗程MASCT治疗后，她的肿瘤逐渐消退，并获得了长期缓解。她已经无瘤生存超过九年。

为什么她能创造这样的奇迹？科学家们像侦探一样，展开了一场“大海捞针”式的搜寻。他们发现，这位长期生存者的体内，持续存在着大量针对HPV18 E7等多种肿瘤抗原的特异性T细胞。可能正是这些细胞，像忠诚的卫士一样，守护着她来之不易的健康，让她实现临床获益。

之后，研究人员从这位患者体内克隆到靶向HPV18 E7肿瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。

10F04 TCR不仅能在体外和小鼠模型中展现强大抗肿瘤活性，还能同时激活CD4+和CD8+T细胞，诱导多种抗肿瘤细胞因子（如IFNγ、TNFα等）的释放，进一步增强抗肿瘤效果。

当将10F04 TCR转导给人T细胞时，在基于细胞的检测和小鼠异种移植物模型中都观察到了强大而持久的抗肿瘤活性。重要的是，没有发现与其他HLA和人类基因的交叉活性。

基于细胞实验和小鼠模型的研究结果，10F04 TCR-T 展现出显著的抗肿瘤潜力，是一种非常有前途的针对HPV18 E7阳性癌症的疗法。

结语

作为一种新兴的免疫细胞疗法，TCR-T细胞疗法在癌症治疗领域展现出巨大的潜力，尤其是在实体瘤治疗中。随着技术的不断进步和临床试验的深入，未来将有更多TCR-T产品获批上市，有望成为癌症治疗的重要手段，为患者提供更有效、更安全的治疗方案。